专利名称：一种环十五内酯的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于香精香料合成技术领域，具体涉及一种合成环十五内酯的工艺。
背景技术：
环十五内酯是一种重要的大环麝香，不但具有麝香香味，而且持有龙涎香韵。其香气浓郁、细腻，但价格昂贵，是应用非常广泛的香精香料。目前广泛应用于香水、香精、化妆品、食品、医药等领域中，因此采用合成技术制备环十五内酯是当前研究的热门课题。现有环十五内酯合成方法，如2008年5月天津大学的硕士论文“环十五内酯的制备工艺”中，公开的方法是先以十二碳二酸和无水甲醇为原料，以浓硫酸为催化剂进行酯化反应制得十二碳二甲酯，后经Claisen酯缩合反应制得12-羰基-12-(2-羰基-四氢呋喃-3-)十二酸(甲酯)，再在碱作用下水解脱羧，然后在胼和碱的作用下进行黄鸣龙还原反应，最后在碳酸钾作用下及高温减压条件下进行环化反应而得产品。该方法的缺点是1.该工艺第四步发生黄鸣龙反应生成15-羟基十五酸的操作需要在200°C左右的高温下进行，反应温度过高，不仅对反应设备的安全性要求高而且能源的消耗量也大，导致生产成本较高。并且该反应的收率不稳定，反应重复性较差。2.该工艺第五步在碳酸钾和甘油的催化下发生环化反应生成环十五内酯的反应条件较苛刻-高温负压，负压条件不易达到且不好控制，对反应设备的要求也较高；该反应需要在180°C的高温下进行，不仅对反应设备的安全性要求高并且能源的消耗量也大，而且该步的反应收率较低，仅有20%左右，从而进一步导致生产成本增高。3.该工艺多次采用重结晶，洗涤及过滤工艺，且对重结晶后的溶剂及洗涤，过滤后的水没有进行处理或回收利用，从而造成资源浪费及环境污染，不利于环境保护。4.该工艺第二步的Claisen酯缩合反应和第三步的水解脱羧反应过程中，分离操作的难度大，不易控制，易造成产物的浪费。从而导致收率降低，仅有60%左右，使生产成本增高。5.该工艺的反应收率低，总反应收率仅有10%左右，使得该工艺难以推广应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有合成环十五内酯方法的不足之处，提供一种环十五内酯的合成工艺，重点在于对合成15-羟基-12-羰基十五酸，15-羟基十五酸及环十五内酯的工艺的改进，提高了环十五内酯的产率。因此本发明具有操作简便，产品的产率高，副产物能回收利用，有利于环境保护，生产成本低，便于推广应用等特点。本发明的机理本发明首先将十二碳二酸溶于无水甲醇中，在浓硫酸的催化下发生酯化反应生成十二碳二甲酯，然后与用甲醇钠活化的Y-丁内酯发生Claisen酯缩合反应，再在碱的作用下，水解生成羧酸盐，然后酸化后脱羧生成15-羟基-12-羰基十五酸。生成的15-羟基-12-羰基十五酸在锌汞齐的催化下发生克莱门森还原反应生成15-羟基十五酸，最后在二环己基碳二亚胺，4-二甲基氨基吡啶，4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的催化下发生环化反应即可得到环十五内酯。实现本发明的目的的技术方案是一种环十五内酯的合成工艺，经酯化反应， Claisen酯缩合反应，水解脱羧及酸化反应，克莱门森还原反应及环化反应而得成品。其具体的工艺步骤如下⑴酯化反应以无水甲醇和十二碳二酸为原料，以浓硫酸为催化剂，按照十二碳二酸的质量 (g)无水甲醇的体积(ml)浓硫酸的体积(ml)之比为1 6 7 0. 07 0. 09的比例，在已干燥的回流反应器中，先加入十二碳二酸和无水甲醇并搅拌混合均勻，再在搅拌的条件下加入浓硫酸催化剂，以避免在加入催化剂的过程中因局部过热而导致十二碳二酸氧化。然后，在80 95°C的恒温下搅拌回流，进行酯化反应12 14h，再冷却至室温并加水稀释至晶体析出为止。最后，将晶体混合液进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣。将收集的晶体滤渣，用水做洗涤剂，按照晶体滤渣的质量(g)水洗涤剂的体积(ml)之比为1 10 15的比例，进行洗涤，分别收集洗涤液和晶体。所收集到的晶体即为制备出的十二碳二甲酯；对收集的滤液和洗涤液，即为过滤和洗涤后的水进行碱化处理达标后，排放。(2) Claisen酯缩合反应及水解，酸化反应①Claisen酯缩合及水解脱羧反应第(1)步完成后，在已干燥的回流反应容器中，先按金属钠质量(g)无水甲醇体积(ml)之比为1 7 13. 5的比例，加入金属钠和溶剂无水甲醇，在40 45°C下搅拌回流，直到金属钠溶解完全而形成无色透明的粘稠状甲醇钠液体为止。后在粘稠液中加入 Y-丁内酯，在40 50°C恒温下搅拌进行活化反应40 60min，再加入第(1)步制备出的十二碳二甲酯，在105 115°C恒温下搅拌回流进行酯缩合反应2 8h，然后将酯缩合反应的混合物冷却至室温。其中Y-丁内酯第(1)步反应制得的十二碳二甲酯甲醇钠的摩尔量(mol)之比为1 0. 5 1. 1 0. 9 1. 3。再在酯缩合反应的混合物中加入甲醇和浓度为4% 9%氢氧化钠溶液，在70 95°C恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应5 12h，而制备出水解脱羧反应的混合物。其中酯缩合反应的混合物的质量(g)甲醇的体积(ml)氢氧化钠溶液的体积(ml)之比为1 3 4 3 4。②酸化反应第O)-①步完成后，将第O)-①步制得的水解脱羧反应混合物放置于容器中冷却至室温，按水解脱羧反应混合物的质量(g) 17%稀盐酸溶液体积(ml)之比为 1 0.1 0.2的比例，再加入17%稀盐酸溶液，搅拌2 他，进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣。对收集的第一次的滤液经碱化处理达标后，排放。然后在已干燥的回流反应器中，按第一次收集的滤渣的质量(g)乙醚的体积(ml)正己烷的体积(ml) 之比为1 7 9 7 9的比例，加入第一次收集的滤渣和乙醚及正己烷，在60 80°C 恒温下搅拌回流20 45min，最后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶10 40h 后进行第二次过滤，分别收集第二次过滤的滤液和晶体滤渣。所收集的第二次的晶体滤渣即为制备出的15-羟基-12羰基十五酸；收集的第二次的滤液，可用于下次重结晶。(3)克莱门森还原反应①制备锌汞齐第( 步完成后，先按照氯化汞的质量(g)质量浓度为10%的稀盐酸的体积(ml)之比为1 20 30的比例，在反应器中加入10%的稀盐酸溶液和氯化汞，搅拌至氯化汞完全溶解而制备出氯化汞溶液。再按照氯化汞溶液中氯化汞锌粉的质量(g)之比为 1 8 12的比例，在氯化汞溶液中加入锌粉，搅拌进行置换反应5 20min后再进行过滤，分别收集滤液和滤渣。所收集的滤渣即为制备出的锌汞齐；对收集的滤液经碱化处理达标后，排放。②制备15-羟基十五酸第(3)-①步完成后，先按照第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸的质量(g)浓盐酸的体积(ml)第(3)-①步制备出的锌汞齐的质量(g)之比为1 4 7 0.73 1.76的比例，在已干燥的回流反应容器中，加入第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸和浓盐酸溶液及第(3)-①步制备出的锌汞齐，在114 125°C恒温下搅拌回流进行克莱门森反应5 6h，再冷却至室温。后按照克莱门森反应产物硫粉的质量(g)之比为1 0. 03 0. 09的比例，再在反应器中加入硫粉，搅拌1. 5 他除去汞金属。然后对除去汞金属后的溶液进行加热至沸腾，并进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣。再将收集的第一次的滤液静置冷却析出固体至固体不再析出为止，分别收集上层清液和下层固体。对收集的上层清液进行碱化处理达标后，排放。最后在已干燥的回流反应器中，按下层固体的质量(g)丙酮的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为 1 7 9 7 9的比例，加入下层固体和丙酮及正己烷，在65 85°C恒温下搅拌回流 20 45min，后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶10 40h后进行第二次过滤，再分别收集第二次过滤的滤液和晶体滤渣。所收集的第二次的晶体滤渣即为制备出的 15-羟基十五酸；收集的第二次的滤液，可用于下次重结晶。(4)环化反应①制备4- 二甲基氨基吡啶盐酸盐第(3)步完成后，先按照4-二甲基氨基吡啶质量(g) 二氯甲烷的体积(ml)之比为1 8 12的比例，在第一个装有出气管的密闭的反应器中加入4-二甲基氨基吡啶和二氯甲烷，搅拌混合均勻而制备出4-二甲基氨基吡啶溶液。再按照4-二甲基氨基吡啶的质量 (g)浓盐酸的体积(ml)之比为1 3 7的比例，在第二个装有出气管的密闭的反应器中加入浓盐酸。然后在搅拌条件下，按照浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 1. 7 2. 7 的比例加总量，加入浓硫酸的速度为每秒浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 0.045 0. 076的比例，以避免反应不完全，再向第二个反应器中加入浓硫酸，进行吸水反应产生氯化氢气体。对吸水反应产生的氯化氢气体，经过干燥器在10 35°C下干燥后，导入第一个反应器中，搅拌反应30 60min。取出第一个反应器中的反应后的混合液，进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣。对收集的滤液可再利用；所收集的晶体滤渣即为制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐。②制备环十五内酯第G)-①步完成后，先按照第(3)_②步制备出的15-羟基十五烷酸的质量(g) 四氢呋喃的体积(ml)之比为1 232 558的比例，将四氢呋喃加入到第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸中，搅拌至15-羟基十五烷酸完全溶解而制备出15-羟基十五烷酸溶液。再按照15-羟基十五烷酸溶液中的15-羟基十五烷酸的摩尔量(mol) 二环己基碳二亚胺的摩尔量(mol) 4-二甲基氨基吡啶的摩尔量(mol)第_①步制备出的4-二甲
6基氨基吡啶盐酸盐的摩尔量(mol)氯仿的体积(ml)之比为1 1 3 1. 5 6 1 3 30 60的比例，在已干燥的能通入气体的回流反应容器中，加入氯仿、二环己基碳二亚胺、4- 二甲基氨基吡啶和第⑷-①步制备出的4- 二甲基氨基吡啶盐酸盐，并通入氮气，在 65 85°C恒温和氮气的保护下，搅拌回流下进行环化反应11 17h。同时向反应器中勻速加入第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸溶液，控制加入的速度在10 1 加完。最后将反应后的混合物进行过滤，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣用于下次环化反应；将收集的滤液在65 75°C下进行蒸馏浓缩，当蒸馏浓缩物的体积(ml)为原体积的0. 005 0. 01时，停止蒸馏。分别收集蒸馏出的溶液和蒸馏后的浓缩物。对收集的蒸馏出的溶液，用于下次溶解15-羟基十五烷酸时使用；将蒸馏后的浓缩物放置于干燥器中，在25 32°C下干燥10 20h，即制备出收率为22. 39. 2%环十五内酯晶体产品。本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果1.本发明工艺中十二酸二甲酯发生Claisen酯缩合反应，再在碱的作用下，水解生成羧酸盐，然后酸化后脱羧生成15-羟基-12-羰基十五酸该过程的收率比原工艺高。本工艺将原工艺第二步的Claisen酯缩合反应和第三步的在碱的作用下水解脱羧反应合并， 省去分离操作过程。减少了分离的损失对产率的影响，简化操作步骤，降低能耗，且通过对反应因素的研究确定出了最佳的反应条件，将反应收率由60%提高到73%。2.本发明工艺中15-羟基-12-羰基十五酸发生克莱门森还原反应生成15-羟基十五酸比原工艺发生黄鸣龙还原反应生成15-羟基十五酸的操作重现率，稳定性高。克莱门森反应更适合含有羧基对酸不敏感的化合物，而黄鸣龙反应适合对碱不敏感的化合物， 从反应机理上来看，本工艺比原工艺更适合此化合物的合成。并且本发明工艺反应所需温度较低，从而对设备的安全性要求降低，能耗也相应降低，生产成本减少。3.本发明工艺在二环己基碳二亚胺和4- 二甲基氨基吡啶及4- 二甲基氨基吡啶盐酸盐的催化下发生环化反应生成环十五内酯的收率比原工艺在碳酸钾和甘油的催化下发生环化反应生成环十五内酯的收率高，由原工艺的20%提高到65%，且本发明工艺不需要高温负压环境，大大减小了反应的操作难度，对设备的安全性要求降低，能耗也相应降低， 生产成本大大减少。4.本发明工艺针对原工艺的重结晶，洗涤及过滤工艺进行了改进，且对重结晶后的溶剂及洗涤，过滤后的水进行了处理或回收利用。且对于方法中使用的溶剂都进行了回收处理，提高了对资源的利用率，降低了生产成本且保护了环境。5.本发明工艺的总收率相对于原工艺得到了较大的提高，由原工艺的10%提高到了 39 %左右，且降低了生产成本，有利于环境保护，便于工业化推广应用。本发明工艺可广泛应用于工业化生产环十五内酯，采用本发明工艺合成的环十五内酯产品可广泛用作为医药、食品、洗化产品等的香精香料。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
，进一步说明本发明。实施例1一种环十五内酯的合成工艺，其具体步骤如下(1)酯化反应
以无水甲醇和十二碳二酸为原料，以浓硫酸为催化剂，按照十二碳二酸的质量 (g)无水甲醇的体积(ml)浓硫酸的体积(ml)之比为1 6.8 0.076的比例，在已干燥的回流反应器中，先加入十二碳二酸和无水甲醇并搅拌混合均勻，再在搅拌的条件下加入浓硫酸催化剂，以避免在加入催化剂的过程中因局部过热而导致十二碳二酸氧化。然后， 在90°C的恒温下搅拌回流，进行酯化反应13h，再冷却至室温并加水稀释至晶体析出为止。 最后，将晶体混合液进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣。将收集的晶体滤渣，用水做洗涤剂，按照晶体滤渣的质量(g)水洗涤剂的体积(ml)之比为1 13的比例，进行洗涤，分别收集洗涤液和晶体。所收集到的晶体即为制备出的十二碳二甲酯；对收集的滤液和洗涤液，即为过滤和洗涤后的水进行碱化处理达标后，排放。(2) Claisen酯缩合反应及水解，酸化反应①Claisen酯缩合及水解脱羧反应第(1)步完成后，在已干燥的回流反应容器中，先按金属钠质量(g)无水甲醇体积(ml)之比为1 9的比例，加入金属钠和溶剂无水甲醇，在42°C下搅拌回流，直到金属钠溶解完全而形成无色透明的粘稠状甲醇钠液体为止。后在粘稠液中加入Y-丁内酯，在 45°C恒温下搅拌进行活化反应45min，再加入第(1)步制备出的十二碳二甲酯，在110°C恒温下搅拌回流进行酯缩合反应池，然后将酯缩合反应的混合物冷却至室温。其中Y-丁内酯第(1)步反应制得的十二碳二甲酯甲醇钠的摩尔量(mol)之比为1 1 1。再在酯缩合反应的混合物中加入甲醇和浓度为5%氢氧化钠溶液，在80°C恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应几，而制备出水解脱羧反应的混合物。其中酯缩合反应的混合物的质量 (g)甲醇的体积(ml)氢氧化钠溶液的体积(ml)之比为1 3.5 3.5。②酸化反应第O)-①步完成后，将第O)-①步制得的水解脱羧反应混合物放置于容器中冷却至室温，按水解脱羧反应混合物的质量(g) 17%稀盐酸溶液体积(ml)之比为1 0.15 的比例，再加入17%稀盐酸溶液，搅拌池，进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣。对收集的第一次的滤液经碱化处理达标后，排放。然后在已干燥的回流反应器中，按第一次收集的滤渣的质量(g)乙醚的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1:8:8 的比例，加入第一次收集的滤渣和乙醚及正己烷，在70°C恒温下搅拌回流30min，最后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶20h后进行第二次过滤，分别收集第二次过滤的滤液和晶体滤渣。所收集的第二从的晶体滤渣即为制备出的15-羟基-12羰基十五酸；收集第二次的滤液，可用于下次重结晶。(3)克莱门森还原反应①制备锌汞齐第( 步完成后，先按照氯化汞的质量(g)质量浓度为10%的稀盐酸的体积 (ml)之比为1 25的比例，在反应器中加入10%的稀盐酸溶液和氯化汞，搅拌至氯化汞完全溶解而制备出氯化汞溶液。再按照氯化汞溶液中氯化汞锌粉的质量(g)之比为1 12 的比例，在氯化汞溶液中加入锌粉，搅拌进行置换反应15min后再进行过滤，分别收集滤液和滤渣。所收集的滤渣即为制备出的锌汞齐；对收集的滤液经碱化处理达标后，排放。②制备15-羟基十五酸第(3)-①步完成后，先按照第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸的质
8量(g)浓盐酸的体积(ml)第(3)-①步制备出的锌汞齐的质量(g)之比为1 5 1.25 的比例，在已干燥的回流反应容器中，加入第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸和浓盐酸溶液及第(3)-①步制备出的锌汞齐，在116°C恒温下搅拌回流进行克莱门森反应 5. ，再冷却至室温。后按照克莱门森反应产物硫粉的质量(g)之比为1 0.05的比例，再在反应器中加入硫粉，搅拌4h除去汞金属。然后对除去汞金属后的溶液进行加热至沸腾，并进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣。再将收集的第一次的滤液静置冷却析出固体至固体不再析出为止，分别收集上层清液和下层固体。对收集的上层清液进行碱化处理达标后，排放。最后在已干燥的回流反应器中，按下层固体的质量(g)丙酮的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1:8:8的比例，加入下层固体和丙酮及正己烷，在75°C恒温下搅拌回流35min，后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶20h后进行第二次过滤，再分别收集第二次过滤的滤液和晶体滤渣。所收集的第二次的晶体滤渣即为制备出的15-羟基十五酸；收集的第二次的滤液，可用于下次重结晶。(4)环化反应①制备4- 二甲基氨基吡啶盐酸盐第(3)步完成后，先按照4- 二甲基氨基吡啶质量(g) 二氯甲烷的体积(ml)之比为1 10的比例，在第一个装有出气管的密闭的反应器中加入4-二甲基氨基吡啶和二氯甲烷，搅拌混合均勻而制备出4-二甲基氨基吡啶溶液。再按照4-二甲基氨基吡啶的质量(g)浓盐酸的体积(ml)之比为1 5的比例，在第二个装有出气管的密闭的反应器中加入浓盐酸。然后在搅拌条件下，按照浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 2. 5的比例加总量，加入浓硫酸的速度为每秒浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 0. 067的比例， 以避免反应不完全，再向第二个反应器中加入浓硫酸，进行吸水反应产生氯化氢气体。对吸水反应产生的氯化氢气体，经过干燥器在25°C下干燥后，导入第一个反应器中，搅拌反应 45min。取出第一个反应器中的反应后的混合液，进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣。对收集的滤液可再利用；所收集的晶体滤渣即为制备出的4- 二甲基氨基吡啶盐酸盐。②制备环十五内酯第G)-①步完成后，先再按照第(3)_②步制备出的15-羟基十五烷酸的质量 (g)四氢呋喃的体积(ml)之比为1 460的比例，将四氢呋喃加入到第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸中，搅拌至15-羟基十五烷酸完全溶解而制备出15羟基十五烷酸溶液。再按照15-羟基十五烷酸溶液中的15-羟基十五烷酸的摩尔量(mol) 二环己基碳二亚胺的摩尔量(mol) 4-二甲基氨基吡啶的摩尔量(mol)第_①步制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的摩尔量(mol)氯仿的体积(ml)之比为1 2.2 3.3 2 45 的比例，在已干燥的能通入气体的回流反应容器中，加入氯仿、二环己基碳二亚胺、4-二甲基氨基吡啶和第G)-①步反应制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐，并通入氮气，在80°C 恒温和氮气的保护下搅拌回流下进行环化反应16h，同时向反应器中勻速加入第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸溶液，控制加入的速度在1 加完。最后将反应后的混合物进行过滤，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣用于下次环化反应；将收集的滤液在70°C下进行蒸馏浓缩，当蒸馏浓缩物的体积(ml)为原体积的0.0065时，停止蒸馏。分别收集蒸馏出的溶液和蒸馏后的浓缩物。对收集的蒸馏出的溶液，用于下次溶解15-羟基十五烷酸时使用；将蒸馏后的浓缩物放置于干燥器中，在30°C下干燥13h，即制备出收率为39. 2%的环
9十五内酯晶体产品。实施例2一种环十五内酯的合成工艺，同实施例1，其中第(1)步中，十二碳二酸的质量(g)无水甲醇的体积(ml)浓硫酸的体积(ml) 之比为1 6 0.07，搅拌回流的恒温度为80°C，进行酯化反应的时间为12h，晶体滤渣的质量(g)水洗涤剂的体积(ml)之比为1 10。第O)-①步中，金属钠质量(g)无水甲醇体积(ml)之比为1 7，在40°C下搅拌回流，在40°C恒温下搅拌进行活化反应40min，在105°C恒温下搅拌回流进行酯缩合反应池，Y-丁内酯第(1)步反应制得的十二碳二甲酯甲醇钠的摩尔量(mol)之比为 1 0.5 0.9，加入氢氧化钠溶液浓度为4%，在70°C恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应证，酯缩合反应的混合物的质量(g)甲醇的体积(ml)氢氧化钠溶液的体积(ml)之比为1丨3 ； 3。第O)-②步中，水解脱羧反应的混合物的质量(g) 17%稀盐酸溶液体积(ml) 之比为1 0. 1，加入17%稀盐酸溶液，搅拌池，滤渣的质量(g)乙醚的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1 7 7，在60°C恒温下搅拌回流20min，静置结晶的时间为10h。第(3)-①步中，氯化汞的质量(g)质量浓度为10%的稀盐酸的体积(ml)之比为1 20，氯化汞溶液中氯化汞锌粉的质量(g)之比为1 8，搅拌进行置换反应5min。第(3)-②步中，15-羟基-12-羰基十五酸的质量(g)浓盐酸的体积(ml)第 (3)-①步制备出的锌汞齐的质量(g)之比为1 4 0.73，在114°C恒温下搅拌回流进行克莱门森反应证，克莱门森反应产物硫粉的质量(g)之比为1 0. 03，搅拌1. 除去汞金属，下层固体的质量(g)丙酮的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1 7 7，在 65°C恒温下搅拌回流20min，静置结晶的时间为10h。第G)-①步中，4-二甲基氨基吡啶质量(g) 二氯甲烷的体积(ml)之比为 1 8，4_ 二甲基氨基吡啶的质量(g)浓盐酸的体积(ml)之比为1 3，向第二个反应器中加入浓硫酸的量为浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 1. 7，加入浓硫酸的速度为每秒加入浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 0.076，在35°C下进行干燥，搅拌反应的时间为60min。第G)-②步中，第(3)_②步制备出的15-羟基十五烷酸的质量(g)四氢呋喃的体积(ml)之比为1 558，15羟基十五烷酸溶液中的15-羟基十五烷酸的摩尔量 (mol) 二环己基碳二亚胺的摩尔量(mol) 4-二甲基氨基吡啶的摩尔量(mol)第 G)-①步制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的摩尔量(mol)氯仿的体积(ml)之比为 1:3:6:3: 60，85°C恒温下搅拌回流下进行环化反应17h，控制加入的速度在16h加完，进行蒸馏浓缩的温度为85°C，蒸馏浓缩物的体积为原体积的0. 005倍，在25°C下干燥 IOh0产品的收率为22.9%。实施例3一种环十五内酯的合成工艺，同实施例1，其中第(1)步中，十二碳二酸的质量(g)无水甲醇的体积(ml)浓硫酸的体积(ml) 之比为1 7 0.09，搅拌回流的恒温度为95°C，进行酯化反应的时间为14h，晶体滤渣的质量(g)水洗涤剂的体积(ml)之比为1 15。
第O)-①步中，金属钠质量(g)无水甲醇体积(ml)之比为1 13.5，在45°〇 下搅拌回流，在50°C恒温下搅拌进行活化反应60min，在115°C恒温下搅拌回流进行酯缩合反应他，Y-丁内酯第(1)步反应制得的十二碳二甲酯甲醇钠的摩尔量(mol)之比为 1 1. 1 1.3，加入氢氧化钠溶液浓度为9%，在95°C恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应 12h，酯缩合反应的混合物的质量(g)甲醇的体积(ml)氢氧化钠溶液的体积(ml)之比为 1 4 4。第O)-②步中，水解脱羧反应的混合物的质量(g) 17%稀盐酸溶液体积(ml) 之比为1 0.2，加入17%稀盐酸溶液，搅拌他，滤渣的质量(g)乙醚的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1 9 9，在80°C恒温下搅拌回流45min，静置结晶的时间为40h。第(3)-①步中，氯化汞的质量(g)质量浓度为10%的稀盐酸的体积(ml)之比为1 30，氯化汞溶液中氯化汞锌粉的质量(g)之比为1 12，搅拌进行置换反应20min。第(3)-②步中，15-羟基-12-羰基十五酸的质量(g)浓盐酸的体积(ml)第 (3)-①步制备出的锌汞齐的质量(g)之比为1 7 1.76，在125°C恒温下搅拌回流进行克莱门森反应他，克莱门森反应产物硫粉的质量(g)之比为1 0.09，搅拌他除去汞金属，下层固体的质量(g)丙酮的体积(ml)正己烷的体积(ml)之比为1 9 9，在 85°C恒温下搅拌回流45min，静置结晶的时间为40h。第G)-①步中，4-二甲基氨基吡啶质量(g) 二氯甲烷的体积(ml)之比为 1 12，4_ 二甲基氨基吡啶的质量(g)浓盐酸的体积(ml)之比为1 7，向第二个反应器中加入浓硫酸的量为浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 2. 7，加入浓硫酸的速度为每秒加入浓盐酸浓硫酸的体积(ml)之比为1 0.045，在10°C下进行干燥，搅拌反应的时间为30min。第G)-②步中，第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸的质量(g)四氢呋喃的体积(ml)之比为1 232，15羟基十五烷酸溶液中的15-羟基十五烷酸的摩尔量 (mol) 二环己基碳二亚胺的摩尔量(mol) 4-二甲基氨基吡啶的摩尔量(mol)第 G)-①步制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的摩尔量(mol)氯仿的体积(ml)之比为 1 1 1.5 1 30，65°C恒温下搅拌回流下进行环化反应llh，控制加入的速度在IOh 加完，进行蒸馏浓缩的温度为65°C，蒸馏浓缩物的体积为原体积的0. 01倍，在32°C下干燥 20h。产品的收率为22. 1%。
1权利要求
1. 一种环十五内酯的合成工艺，其特征在于其具体的工艺步骤如下(1)酯化反应以无水甲醇和十二碳二酸为原料，以浓硫酸为催化剂，按照十二碳二酸的质量无水甲醇的体积浓硫酸的体积之比为Ig 6 7ml 0. 07 0. 09ml的比例，在已干燥的回流反应器中，先加入十二碳二酸和无水甲醇并搅拌混合均勻，再在搅拌的条件下加入浓硫酸催化剂，然后，在80 95°C的恒温下搅拌回流，进行酯化反应12 14h，再冷却至室温并加水稀释至晶体析出为止，最后，将晶体混合液进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣，将收集的晶体滤渣，用水做洗涤剂，按照晶体滤渣的质量水洗涤剂的体积之比为Ig 10 15ml的比例，进行洗涤，分别收集洗涤液和晶体；(2)Claisen酯缩合反应及水解，酸化反应①Claisen酯缩合及水解脱羧反应第(1)步完成后，在已干燥的回流反应容器中，先按金属钠质量无水甲醇体积之比为Ig 7 13. 5ml的比例，加入金属钠和溶剂无水甲醇，在40 45°C下搅拌回流，直到金属钠溶解完全而形成无色透明的粘稠状甲醇钠液体为止，后在粘稠液中加入Y-丁内酯， 在40 50°C恒温下搅拌进行活化反应40 60min，再加入第(1)步制备出的十二碳二甲酯，在105 115°C恒温下搅拌回流进行酯缩合反应2 他，然后将酯缩合反应的混合物冷却至室温，其中Y-丁内酯第(1)步反应制得的十二碳二甲酯甲醇钠的摩尔量之比为 1 0.5 1.1 0.9 1.3，再在酯缩合反应的混合物中加入甲醇和浓度为4% 9%氢氧化钠溶液，在70 95°C恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应5 12h，其中酯缩合反应的混合物的质量甲醇的体积氢氧化钠溶液的体积之比为Ig 3 細1 3 細1 ；②酸化反应第O)-①步完成后，将第O)-①步制得的水解脱羧反应混合物放置于容器中冷却至室温，按水解脱羧反应混合物的质量17%稀盐酸溶液体积之比为Ig 0.1 0.2ml的比例，再加入17%稀盐酸溶液，搅拌2 他，进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣，对收集的第一次的滤液经碱化处理达标后，排放，然后在已干燥的回流反应器中，按第一次收集的滤渣的质量乙醚的体积正己烷的体积之比为Ig 7 9ml 7 9ml的比例，加入第一次收集的滤渣和乙醚及正己烷，在60 80°C恒温下搅拌回流20 45min， 最后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶10 40h后进行第二次过滤，分别收集第二次过滤的滤液和晶体滤渣；(3)克莱门森还原反应①制备锌汞齐第( 步完成后，先按照氯化汞的质量质量浓度为10%的稀盐酸的体积之比为 Ig 20 30ml的比例，在反应器中加入10%的稀盐酸溶液和氯化汞，搅拌至氯化汞完全溶解，再按照氯化汞溶液中氯化汞锌粉的质量之比为1 8 12的比例，在氯化汞溶液中加入锌粉，搅拌进行置换反应5 20min后再进行过滤，分别收集滤液和滤渣；②制备15-羟基十五酸第(3)-①步完成后，先按照第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸的质量 浓盐酸的体积第(3)-①步制备出的锌汞齐的质量之比为Ig 4 7ml 0.73 1.76g 的比例，在已干燥的回流反应容器中，加入第O)-②步制备出的15-羟基-12-羰基十五酸和浓盐酸溶液及第(3)-①步制备出的锌汞齐，在114 125°C恒温下搅拌回流进行克莱门森反应5 6h，再冷却至室温，后按照克莱门森反应产物硫粉的质量之比为1 0. 03 0. 09的比例，再在反应器中加入硫粉，搅拌1. 5 他除去汞金属，然后对除去汞金属后的溶液进行加热至沸腾，并进行第一次过滤，分别收集第一次过滤的滤液和滤渣，再将收集的第一次的滤液静置冷却析出固体至固体不再析出为止，分别收集上层清液和下层固体， 最后在已干燥的回流反应器中，按下层固体的质量丙酮的体积正己烷的体积之比为 Ig 7 9ml 7 9ml的比例，加入下层固体和丙酮及正己烷，在65 85°C恒温下搅拌回流20 45min，后将回流后的混合物转入容器中，密封，静置结晶10 40h后进行第二次过滤；(4)环化反应①制备4-二甲基氨基吡啶盐酸盐第(3)步完成后，先按照4-二甲基氨基吡啶质量二氯甲烷的体积之比为Ig 8 12ml的比例，在第一个装有出气管的密闭的反应器中加入4-二甲基氨基吡啶和二氯甲烷， 搅拌混合均勻，再按照4-二甲基氨基吡啶的质量浓盐酸的体积之比为Ig 3 7ml的比例，在第二个装有出气管的密闭的反应器中加入浓盐酸，然后在搅拌条件下，按照浓盐酸 浓硫酸的体积之比为1 1.7 2. 7的比例加总量，加入浓硫酸的速度为每秒浓盐酸浓硫酸的体积之比为1 0. 045 0. 076的比例，再向第二个反应器中加入浓硫酸，进行吸水反应产生氯化氢气体，对吸水反应产生的氯化氢气体，经过干燥器在10 35°C下干燥后， 导入第一个反应器中，搅拌反应30 60min，取出第一个反应器中的反应后的混合液，进行过滤，分别收集滤液和晶体滤渣；②制备环十五内酯第G)-①步完成后，先按照第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸的质量四氢呋喃的体积之比为Ig 232 558ml的比例，将四氢呋喃加入到第(3)-②步制备出的 15-羟基十五烷酸中，搅拌至15-羟基十五烷酸完全溶解，再按照15-羟基十五烷酸溶液中的15-羟基十五烷酸的摩尔量二环己基碳二亚胺的摩尔量4-二甲基氨基吡啶的摩尔量第G)-①步制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的摩尔量氯仿的体积之比为 Imol 1 3mol 1. 5 6mol 1 3mol 30 60ml的比例，在已干燥的能通入气体的回流反应容器中，加入氯仿、二环己基碳二亚胺、4-二甲基氨基吡啶和第G)-①步制备出的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐，并通入氮气，在65 85°C恒温和氮气的保护下，搅拌回流下进行环化反应11 17h，同时向反应器中勻速加入第(3)-②步制备出的15-羟基十五烷酸溶液，控制加入的速度在10 1 !加完，最后将反应后的混合物进行过滤，分别收集滤液和滤渣，将收集的滤液在65 75°C下进行蒸馏浓缩，当蒸馏浓缩物的体积为原体积的 0. 005 0. 01时，停止蒸馏，分别收集蒸馏出的溶液和蒸馏后的浓缩物，将蒸馏后的浓缩物放置于干燥器中，在25 32°C下干燥10 20h。
全文摘要
一种环十五内酯的合成工艺，属于香精香料合成技术领域。本发明经酯化反应、Claisen酯缩合反应、水解脱羧反应、克莱门森还原反应及环化反应而得成品。本发明简化了工艺步骤，充分利用物质资源，并具有能耗低，产品收率高，有利于环境保护，生产成本低，便与工业化推广应用等特点。本发明可广泛应用于工业化生产环十五内酯，采用本发明工艺合成的环十五内酯产品可广泛用作医药、食品、洗化产品等的香精香料。
文档编号C07D313/00GK102285956SQ201110277599
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日
发明者刘子林, 张红晶, 徐迪, 杨海燕, 杨灵莉, 田婉洁, 罗自萍, 许其亮, 谭世语, 陈红梅 申请人:重庆大学