专利名称：优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多肽中间体以及该多肽的制备方法，尤其涉及优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林的制备方法。
背景技术：
优利莫瑞林(英文名Ulim0relin)是生长激素释放多肽受体激动剂，通过静脉滴注的方式来治疗术后肠梗阻(POI)和糖尿病性胃轻瘫。优利莫瑞林为一个靶向生长激素促分泌素受体的ghrelin激动剂。目前优利莫瑞林的制备方法在国内已有报道，Drugs&Clinic，2010 (25)，308-311.
给出了一种液相制备方法，如过程如下
权利要求
1. 一种优利莫瑞林的中间体，如结构式(I)所示
2.如权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于其包括以下步骤1)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于3. F中，分别加入碳酸氢钠和Fmoc-OSu，室温搅拌2_6 小时；浓缩反应液，得白色固体；2)将步骤4.白色固体溶液THF中，温度保持在-5-5°C之间，分别加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯，室温搅拌1-3小时；浓缩反应液，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥， 乙酸乙酯-石油醚结晶得到白色固体；3)将步骤2)白色固体溶解于DCM中，-70至-80°C加入DIBAL并搅拌1_3小时，浓缩反应液，乙醇-水结晶得结构式为(I)的中间体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于温度保持在-5-5°C之间是通过冰水浴的方式实现。
4.一种优利莫瑞林的制备方法，其包括以下步骤1)将AA与树脂偶联，得到AA-树脂，其中树脂为Wang树脂或CTC树脂；AA为 Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-5. Methyl-L-Alanine> Fmoc-L-Cyclopropylglycine 或结构式为(I)的中间体中的任何一个；2)按照优利莫瑞林的氨基酸顺序，逐一偶联剩余的中间体得优利莫瑞林肽6.；优禾丨J 莫瑞林中间体为 Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methy 1-L-A1 aniηeΛ Fmoc-L-Cyclo propylglycine以及结构式为(I)的中间体，所述剩余的中间体为除了 AA以外的优利莫瑞林中间体；3)切割优利莫瑞林肽树脂得优利莫瑞林线性肽，环化得粗品优利莫瑞林；4)对粗品优利莫瑞林进行结晶，得到晶态优利莫瑞林。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的“逐一偶联”，采用偶联齐U，偶联剂包括 DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt 或 HATU/HOAt。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤；3)所述的“环化”使用环化溶剂， 环化溶剂包括DMF、DMSO, THF、DCM。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤；3)所述的“环化”使用环化缩合剂，环化缩合剂为PyBOP-DIPEA。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤4)所述的结晶包括以下步骤1)将优利莫瑞林粗品溶解于加热有机溶剂中，加入适量的热水；其中有机溶剂为乙醇、丙酮或四氢呋喃；所谓适量的水是指有机溶剂水的体积比为1 5-1 20；2)过滤除去不溶物，将滤液冷却至室温，放置5小时以上；过滤得固体，干燥得白色结曰曰曰ο
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤幻将滤液冷却至室温后，调节pH至 4-7。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤2)放置的温度为0-25°C。
全文摘要
本发明提供一种优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林的制备方法。其中优利莫瑞林采用Fmoc合成策略，采用优利莫瑞林中间体，逐步偶联得到优利莫瑞林肽树脂，裂解肽树脂，裂解后的线性肽在液相中环化，产生纯度比较高的稳定药物优利莫瑞林，再通过重结晶纯化得到晶体产品。
文档编号C07K1/04GK102557989SQ201110427139
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者潘俊锋, 袁建成, 陆永章, 马亚平 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司