专利名称：一种制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法。
背景技术：
2，4，5_三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHMS)是合成广谱抗病毒药阿昔韦洛 (acyclovir)及抗贫血药叶酸(folic acid)的重要中间体。其制备过程中大致可以分为以下几步(邵伟清，毛宏伟.中国医药工业杂志， 2002,33(12) 579) (1)成环。如以腈基乙酸甲酯与硝酸胍在醇钠催化下成环生成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶；(2)亚硝化。用NaN02/HCl试剂将2，4- 二氨基-6-羟基嘧啶的5位亚硝化，得到2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；( 氢化。将亚硝基还原为氨基；(4)成盐。用硫酸盐酸化，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐结晶，如下式所示。
权利要求
1.一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，以经过亚硝化步骤得到的2， 4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，经催化加氢后，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；其特征在于，所述的催化加氢在中性条件下进行，具体过程如下以2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，在含有表面活性剂的水溶剂中分散形成中性悬浊液，然后，在催化剂存在的条件下，并在氮气保护下，向反应釜中通入氢气进行加氢还原反应，所述加氢还原反应的反应条件为温度40-60°C，压力l_5MPa，反应时间2-6 小时；其中，所述的表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、Span 80 中至少一种，所述表面活性剂的质量为2，4_ 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的 0. 1-2%。
2.如权利要求1所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于， 所述的催化剂采用骨架镍、钯碳或钼碳。
3.如权利要求2所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于， 所述的钯碳的质量为2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1_7%。
4.如权利要求2所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于， 所述的骨架镍的质量为2，4_ 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量的1-20%。
5.如权利要求1 4任一所述的制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，所述的硫酸酸化过程如下加氢还原反应结束后，在反应的悬混液中加入2mol · Γ1的盐酸溶液调ρΗ值至3-4 之间，充分搅拌后过滤分离，滤液加入2mol · Γ1的硫酸溶液调ρΗ值至1-2之间，静置 30-60min,析出结晶，过滤后干燥滤饼即得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐成品。
全文摘要
本发明公开了一种制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，以经过亚硝化步骤得到的2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为原料，在含有表面活性剂的水溶剂中分散后在中性条件下进行催化加氢，再经硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。本发明可大大减少酸碱用量、降低生产成本、提高终产物收率和纯度的效果，是一种更为经济，绿色环保的清洁工艺。
文档编号C07D239/50GK102399194SQ20111042639
公开日2012年4月4日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者林志毅, 贺晓东, 魏作君 申请人:浙江大学