专利名称：治疗性dll4结合蛋白的制作方法
技术领域：
·本发明涉及DLL4结合蛋白的开发和使用及其在抑制、预防和/或治疗癌症、肿瘤、其他血管生成依赖性疾病、血管生成非依赖性疾病、以及特征在于异常DLL4表达或活性的黄斑变性和年龄相关的黄斑变性疾病中的用途。
背景技术：
细胞间通讯是许多生物学过程例如分化、增殖和稳态所需的。由广泛范围的真核细胞利用的一种系统是Notch信号传导途径。这个途径尤其是Notch受体对于功能性肿瘤血管生成也是关键的。因此，Notch受体功能的抑制、Notch受体的阻断和/或Notch信号传导途径的阻断是抗癌组合物和疗法的潜在策略。Notch受体的小分子抑制剂已证明是毒性的，因为它们抑制遍及机体的Notch受体的野生型(正常)组织表达。因此，Notch信号传导途径的不同成员应视为用于治疗学的潜在靶。关于Notch受体的脉管系统配体是δ4或δ样4(DLL4)。在脉管系统中大量表达的 DLL4 对于脉管发育是关键的(Yan 等人，Cancer Res.，13 (24):7243-7246 (2007)；Shutter 等人，(7(9/7(951 Dev. ,14 (11):1313-1318 (2000) ;Gale 等人，Natl. Acad.Sci. USAAQl (45):15949-15954 (2004) ;Krebs 等人，Dev. , 14 (11) :1343-1352(2000))。由于脉管发育中的主要缺陷，对于DLL4杂合的小鼠是胚胎致死的(Gale等人，Proc. Natl. Acad. Sci. "5 ，101 (45) : 15949-15954 (2004) ;Duarte 等人，ifer.，18 (20):2474-2478 (2004) ;Krebs 等人，ifeK , 18 (20):2469-2473 (2004))。DLL4的表达可以通过 VEGF 诱导(Liu 等人，#o7. Cell Biol., 23 (1):14-25 (2003) ;Lobov 等)κ，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (9) :3219-3224 (2007))。总之，DLL4 可以负面调节VEGF信号传导，部分通过阻遏VEGFR2且诱导VEGFRl (Harrington等人，Microvasc.Tfes.，75 (2) :144-154 (2008) ;Suchting 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (9)3225-3230 (2007))。在DLL4和VEGF之间的巧妙配合对于功能性血管生成是必需的。除其生理学作用外，DLL4在肿瘤血管中是上调的(Gale等人，Proc. Natl. Acad.Sci. USAAQl (45):15949-15954 (2004) ;Mailhos 等 k, Differentiation,m (2-3)135-144 (2001);Patel 等人，Tfes.，65 (19):8690-8697 (2005);Patel 等人，CZi/ .Cancer Res. ,12 (16):4836-4844 (2006) ；Noguera-Troise 等人，Tfeiare,444 (7122)1032-1037(2006))。DLL4的阻断潜在抑制多重模型中的原发性肿瘤生长(Noguera-Troise等人，舱i re，444 (7122):1032-1037 (2006)；Ridgway 等人，舱iare，444 (7122):1083-1087(2006) ；Scehnet 等人，Blood, 109 (11) :4753-4760 (2007))。DLL4 的抑制甚至针对对于抗VEGF疗法有抵抗力的肿瘤也是有效的。DLL4和VEGF的组合抑制提供了增强的抗肿瘤活性。有趣的是，与减少肿瘤脉管形成的VEGF抑制不同，DLL4阻断导致肿瘤脉管系统密度中的增加，其中脉管是异 常的，不能支持有效的血液运输，并且是有效地无功能的。因此，DLL4提供了用于癌症治疗的潜在靶。本领域需要能够靶向DLL4_Notch途径并且从而抑制或甚至预防肿瘤血管生成和生长的治疗剂。发明概沭
本发明提供了结合人DLL4的蛋白质。本发明的DLL4结合蛋白包括但不限于大鼠单克隆抗体、嵌合抗体、cDNA嫁接抗体(⑶R grafted antibody)、人源化抗体、灵长类化的(primate-ized)抗体、亲和力成熟的抗体、及其能够结合人DLL4的片段。优选地,本文描述的结合蛋白以高亲和力结合人DLL4。更优选地，根据本发明的结合蛋白能够中和人DLL4。本发明还提供了制备且使用DLL4结合蛋白的方法。本发明的一个方面提供了能够结合人DLL4的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述氨基酸序列的至少一种氨基酸序列SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ IDNO:159,SEQ ID NO:160,SEQ ID N0:161、SEQ ID NO:162,SEQ ID NO:163和SEQ ID NO:164。本发明的一个方面涉及包含抗原结合结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够结合人DLL4，所述抗原结合结构域包含至少一个或多个(即，两个、三个、四个、五个或六个)CDRs，其中
CDR-Hl 选自
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO: 151)，其中；
乂1是队!1或Y;
乂2是卩；
X3 是P;
乂4 是 M ;
X5是A或S ;
SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 (CDR-Hl 38H12)；
SEQ ID NO: 161 的残基 31-35 (CDR-Hl 37D10)；
SEQ ID NO: 163 的残基 31-35 (CDR-Hl 32C7)；
SEQ ID NO: 165 的残基 31-35 (CDR-Hl 14G1)；
SEQ ID NO: 167 的残基 31-35 (CDR-Hl 14A11)；
SEQ ID NO: 169 的残基 31-35 (CDR-Hl 15D6)；
SEQ ID NO: 171 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 1A11)；
SEQ ID NO: 172 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ia 1A11)；
SEQ ID NO: 173 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ib 1A11)；
SEQ ID NO: 174 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 179 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 38H12)；
SEQ ID NO: 180 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. IA 38H12)；
SEQ ID NO: 181 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；
SEQ ID NO: 187 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAllVH. I)；
SEQ ID NO: 188 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A6)；
SEQ ID NO: 189 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A8)；
SEQ ID NO: 190 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. C6)；
SEQ ID NO: 191 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. All)；
SEQ ID NO: 192 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. B5)；
SEQ ID NO: 193 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. E12)；
SEQ ID NO: 194 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. G3)；
SEQ ID NO: 195 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. F5);和 SEQ ID NO: 196 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. H2)；
CDR-H2 选自
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 (SEQ IDNO:152)，其中；
X1是T或S ;
X2 是 I ;
X3 是 S ;
X4是S或G ;
X5 是 S ;
X6 是 D ;
X7 是 G、A、D、S 或 E ;
X8是T或W ;
父9是1\ 或A ;
X1。是 Y、S、T 或N;
X11是Y或I ;
X12是R或G ;
X13 是 D ;
Xl4 是 S ;
X15 是 V ;
X16是K ;和 X17 是 G ;
SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 (CDR-H2 38H12)；
SEQ ID NO: 161 的残基 50-68 (CDR-H2 37D10)；
SEQ ID NO: 163 的残基 50-66 (CDR-H2 32C7)；
SEQ ID NO: 165 的残基 50-66 (CDR-H2 14G1)；
SEQ ID NO: 167 的残基 50-66 (CDR-H2 14A11)；
SEQ ID NO: 169 的残基 50-66 (CDR-H2 15D6)；
SEQ ID NO: 171 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. I 1A11)；
SEQ ID NO: 172 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 1A11)；
SEQ ID NO: 174 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 179 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. I 38H12)；
SEQ ID NO: 180 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. IA 38H12)；
SEQ ID NO: 181 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 38H12)；
SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；
SEQ ID NO: 187 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAllVH. I)；
SEQ ID NO: 188 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A6)；
SEQ ID NO: 189 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A8)；
SEQ ID NO: 190 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. C6)；
SEQ ID NO: 191 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. All)；
SEQ ID NO: 192 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. B5)；
SEQ ID NO: 193 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. E12)；
SEQ ID NO: 194 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. G3)；
SEQ ID NO: 195 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. F5);和SEQ ID NO: 196 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. H2)；
CDR-H3 选自
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 153)，其中；XjG;
乂2是丫；
X3是 Y;
X4 是 N ;
X5 是 S ;
X6 是 P ;
XjF;
X8是A ;和X9 是 Y、F 或 S ;
SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 (CDR-H3 38H12)；
SEQ ID NO: 161 的残基 101-111 (CDR-H3 37D10)；
SEQ ID NO: 163 的残基 99-105 (CDR-H3 32C7)；
SEQ ID NO: 165 的残基 99-105 (CDR-H3 14G1)；
SEQ ID NO: 167 的残基 99-110 (CDR-H3 14A11)；
SEQ ID NO: 169 的残基 99-110 (CDR-H3 15D6)；
SEQ ID NO: 171 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 1A11)；
SEQ ID NO: 172 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ia 1A11)；
SEQ ID NO: 173 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ib 1A11)；
SEQ ID NO: 174 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 179 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 38H12)；
SEQ ID NO: 180 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 99-107 (CDR-H2 VH. Ib 38H12)；
SEQ ID NO: 182 的残基 99-107 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；
SEQ ID NO: 187 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAllVH. I)；
SEQ ID NO: 188 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A6)；
SEQ ID NO: 189 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A8)；
SEQ ID NO: 190 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. C6)；
SEQ ID NO: 191 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. All)；
SEQ ID NO: 192 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. B5)；
SEQ ID NO: 193 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. E12)；·
SEQ ID NO: 194 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. G3)；
SEQ ID NO: 195 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. F5);和SEQ ID NO: 196 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. H2)；
CDR-Ll 选自
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 (SEQ ID NO: 154)，其中；XjR;
X2 是 A ;
X3 是 S ;
X4是E或Q ;
X5是D或E ;
X6 是 I ;
X7是Y或W ;
父8是3、1、￥^或1 ;
X9 是 N ;
Xi0是L ;和
X11是 A ;
SEQ ID NO: 158 的残基 24-34 (CDR-Ll 38H12)；
SEQ ID NO: 162 的残基 24-34 (CDR-Ll 37D10)；
SEQ ID NO: 164 的残基 24-34 (CDR-Ll 32C7)；
SEQ ID NO: 166 的残基 24-34 (CDR-Ll 14G1)；
SEQ ID NO: 168 的残基 23-37 (CDR-Ll 14A11)；
SEQ ID NO: 170 的残基 23-37 (CDR-Ll 15D6)；
SEQ ID NO: 175 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 1A11)；
SEQ ID NO: 176 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 1A11)；
SEQ ID NO: 177 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 1A11)；
SEQ ID NO: 178 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 183 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 38H12)；
SEQ ID NO: 184 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 38H12)；
SEQ ID NO: 185 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 38H12)；
SEQ ID NO: 186 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 197 的残基 24-34 (CDR-LlhlAllVL. I)；
SEQ ID NO: 198 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. A2)；
SEQ ID NO: 199 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. A12)；
SEQ ID NO:200 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. A7)；
SEQ ID NO:201 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. B4)；
SEQ ID NO:202 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. B5);和
SEQ ID NO:203 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. E12)；CDR-L2 选自
X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 155)，其中；
X1 是 D ;
乂2是丁 ；
X3是N或S ;
X4 是N、D、S、I、Y或 V ;
X5 是 L ;
X6是A ;和X7 是 D ;
SEQ ID NO: 158 的残基 50-56(CDR-L238Η12)；
SEQ ID NO: 162 的残基 50-56(CDR-L237D10)；
SEQ ID NO: 164 的残基 50-56(CDR-L232C7)；
SEQ ID NO: 166 的残基 50-56(CDR-L214G1)；
SEQ ID NO: 168 的残基 53-59(CDR-L214Α11)；
SEQ ID NO: 170 的残基 53-59(CDR-L215D6)；
SEQ ID NO: 175 的残基 50-56(CDR-L2VL. I 1Α11)；
SEQ ID NO: 176 的残基 50-56(CDR-L2VL. Ia 1Α11)；
SEQ ID NO: 177 的残基 50-56(CDR-L2VL. Ib 1Α11)；
SEQ ID NO: 178 的残基 50-56(CDR-L2VL. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 183 的残基 50-56(CDR-L2VL. I 38H12)；
SEQ ID NO: 184 的残基 50-56(CDR-L2VL. Ia 38H12)；
SEQ ID NO: 185 的残基 50-56(CDR-L2VL. Ib 38H12)；
SEQ ID NO: 186 的残基 50-56(CDR-L2VL. 2a 38H12)；
SEQ ID NO: 197 的残基 50-56(CDR-L2hlAllVL. I)；
SEQ ID NO: 198 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. A2)；
SEQ ID NO: 199 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. A12)；
SEQ ID NO:200 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. A7)；
SEQ ID NO:201 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. B4)；
SEQ ID NO:202 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. B5);和
SEQ ID NO:203 的残基 50-56(CDR-L2hlAll. E12)；
和
CDR-L3 选自X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 156)，其中；
X1 是 Q ;
X2 是 Q ;
X3是 Y; X4 是 N、D 或 T ;
X5 是 N、Y 或 W ;
X6是Y或V ;
X7 是 P ;
X8是P ;和 χ^τ。SEQ ID NO: 158 的残基 89-97 (CDR-L3 38H12)；
SEQ ID NO: 162 的残基 89-97 (CDR-L3 37D10)；
SEQ ID NO: 164 的残基 89-97 (CDR-L3 32C7)；
SEQ ID NO: 166 的残基 89-98 (CDR-L3 14G1)；
SEQ ID NO: 168 的残基 92-100 (CDR-L3 14A11)；
SEQ ID NO: 170 的残基 92-100 (CDR-L3 15D6)；
SEQ ID NO: 175 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 1A11)；
SEQ ID NO: 176 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 1A11)；
SEQ ID NO: 177 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 1A11)；
SEQ ID NO: 178 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 1A11)；
SEQ ID NO: 183 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 38H12)；
SEQ ID NO: 184 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 38H12)；
SEQ ID NO: 185 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 38H12)；
SEQ ID NO: 186 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 38H12)；
SEQ ID NO: 197 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAllVL. I)；
SEQ ID NO: 198 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A2)；
SEQ ID NO: 199 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A12)；
SEQ ID NO:200 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A7)；
SEQ ID NO:201 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B4)；
SEQ ID NO:202 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B5)；
SEQ ID NO: 203 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAlLE12)。优选地，本发明的DLL4结合蛋白包含至少一个⑶R，其包含选自下述的氨基酸序列
SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 (CDR-Hl 38H12)；SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 (CDR-H238H12) ；SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 (CDR-H3 38H12)；
SEQ ID NO: 158 的残基 24-34 (CDR-Ll 38H12)；SEQ ID NO: 158 的残基 50-56 (CDR-L238H12) ；SEQ ID NO: 158 的残基 89-97 (CDR-L3 38H12)；
SEQ ID NO: 159 的残基 31-35 (CDR-Hl 1A11) ；SEQ ID NO: 159 的残基 50-66 (CDR-H21A11) ；SEQ ID NO: 159 的残基 99-107 (CDR-H3 1A11);SEQ ID NO: 160 的残基 24-34 (CDR-Ll 1A11) ；SEQ ID NO: 160 的残基 50-56 (CDR-L21A11) ；SEQ ID NO: 160 的残基 89-97 (CDR-L3 1A11)；
SEQ ID NO: 161 的残基 31-35 (CDR-Hl 37D10)；SEQ ID NO: 161 的残基 50-68 (CDR-H237D10) ；SEQ ID NO: 161 的残基 101-111 (CDR-H3 37D10)；
SEQ ID NO: 162 的残基 24-34 (CDR-Ll 37D10)；SEQ ID NO: 162 的残基 50-56 (CDR-L237D10) ；SEQ ID NO: 162 的残基 89-97 (CDR-L3 37D10)；
SEQ ID NO: 163 的残基 31-35 (CDR-Hl 32C7) ；SEQ ID NO: 163 的残基 50-66 (CDR-H232C7) ；SEQ ID NO: 163 的残基 99-105 (CDR-H3 32C7)；
SEQ ID NO: 164 的残基 24-34 (CDR-Ll 32C7) ；SEQ ID NO: 164 的残基 50-56 (CDR-L232C7) ；SEQ ID NO: 164 的残基 89-98 (CDR-L3 32C7)；
SEQ ID NO: 165 的残基 31-35 (CDR-Hl 14G1) ；SEQ ID NO: 165 的残基 50-66 (CDR-H2·14G1) ；SEQ ID NO: 165 的残基 99-105 (CDR-H3 14G1)；
SEQ ID NO: 166 的残基 24-34 (CDR-L1 14G1) ；SEQ ID NO: 166 的残基 50-56 (CDR-L214G1) ；SEQ ID NO: 166 的残基 89-98 (CDR-L3 14G1)；
SEQ ID NO: 167 的残基 31-35 (CDR-Hl 14A11)；SEQ ID NO: 167 的残基 50-66 (CDR-H214A11) ；SEQ ID NO: 167 的残基 99-110 (CDR-H3 14A11)；
SEQ ID NO: 168 的残基 23-37 (CDR-Ll 14A11)；SEQ ID NO: 168 的残基 53-59 (CDR-L214A11) ；SEQ ID NO: 168 的残基 92-100 (CDR-L3 14A11)；
SEQ ID NO: 169 的残基 31-35 (CDR-H1 15D6) ；SEQ ID NO: 169 的残基 50-66 (CDR-H215D6) ；SEQ ID NO: 169 的残基 99-110 (CDR-H3 15D6)；
SEQ ID NO: 170 的残基 23-37 (CDR-L1 15D6) ；SEQ ID NO: 170 的残基 53-59 (CDR-L215D6) ；SEQ ID NO: 170 的残基 92-100 (CDR-L3 15D6)；
SEQ ID NO: 171 的残基 31-35 (CDR-H1 VH. I 1A11) ；SEQ ID NO: 171 的残基 50-66(CDR-H2 VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 171 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 172的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 172 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 172 的残基 99-107(CDR-H3 VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 31_35(CDR-H1VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO:173 的残基99-107 (CDR-H3 VH. Ib IAlI) ；SEQ ID NO: 174 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a IAlI) ；SEQID NO: 174 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 1A11) ；SEQ ID NO: 174 的残基 99-107 (CDR-H3VH. 2a 1A11) ；SEQ ID NO: 175 的残基 24-34 (CDR-L1 VL. I 1A11) ；SEQ ID NO:175 的残基50-56 (CDR-L2 VL. I 1A11) ；SEQ ID NO: 175 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 1A11) ；SEQ IDNO: 176 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 176 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. Ia1A11) ；SEQ ID NO: 176 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 1A11) ；SEQ ID NO: 177 的残基 24-34(CDR-Ll VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 177 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 177的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 89-97 (CDR-L3VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 179 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 38H12)；SEQ ID NO:179 的残基50-66 (CDR-H2 VH. I 38H12) ；SEQ ID NO: 179 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 38H12) ；SEQID NO: 180 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. IA 38H12) ；SEQ ID NO: 180 的残基 50-66 (CDR-H2VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 180 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 31-35(CDR-H1 VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 50-66(CDR-H2 VH. Ib 38H12)；SEQID NO: 181 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ib 38H12) ；SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-HlVH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 183 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 183 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 183 的残基 89-97 (CDR-L3VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基50-56 (CDR-L2 VL. Ia 38H12) ；SEQ ID NO: 184 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 38H12) ；SEQID NO: 185 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 38H12) ；SEQ ID NO: 185 的残基 50-56 (CDR-L2VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 185 的残基89-97(CDR-L3 VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 186 的残基24-34 (CDR-Ll VL. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 186 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. 2a 38H12) ；SEQID NO: 186 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 187 的残基 31-35 (CDR-HlhlAllVH. I) ；SEQ ID NO: 187 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAllVH. I) ；SEQ ID NO:187 的残基99-107 (CDR-H3 hlAllVH. I) ；SEQ ID NO: 188 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A6) ；SEQ IDNO: 188 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A6)；SEQ ID NO: 188 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll.·A6) ；SEQ ID NO:189 的残基 31-35 (CDR-H1 hlAll. A8) ；SEQ ID NO: 189 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 189 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 190 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. C6)；SEQ ID NO: 190 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. C6)；SEQ IDNO: 190 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. C6)；SEQ ID NO: 191 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll.All) ；SEQ ID NO: 191 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. All) ；SEQ ID NO: 191 的残基 99-107(CDR-H3 hlAll. A11)；SEQ ID NO: 192 的残基 31-35 (CDR-H1 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 192 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 192 的残基 99-107(CDR-H3 hlAll. B5)；SEQ IDNO: 193 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. E12)；SEQ ID NO: 193 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll.E12) ；SEQ ID NO: 193 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. E12) ；SEQ ID NO: 194 的残基 31-35(CDR-Hl hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 194 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 194的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 195 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. F5)；SEQ ID NO: 195 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. F5)；SEQ ID NO: 195 的残基 99-107 (CDR-H3hlAll. F5)；SEQ ID NO: 196 的残基 31_35(CDR-H1 hlAll. H2)；SEQ ID NO: 196 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. H2) ；SEQ ID NO: 196 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. H2) ；SEQ ID NO: 197的残基 24-34 (CDR-Ll hlAllVL. I) ；SEQ ID NO: 197 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAllVL. I)；SEQ ID NO: 197 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAllVL. 1)；SEQ ID NO: 198 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. A2)；SEQ ID NO: 198 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. A2)；SEQ ID NO: 198 的残基 89-97(CDR-L3 hlAll. A2) ；SEQ ID NO: 199 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A12) ；SEQ ID NO: 199的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. A12) ；SEQ ID NO: 199 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A12)；SEQ ID NO:200 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A7) ；SEQ ID NO: 200 的残基 50-56 (CDR-L2hlAll. A7)；SEQ ID NO:200 的残基 89-97(CDR-L3 hlAll. A7)；SEQ ID NO:201 的残基 24-34(CDR-Ll hlAll. B4)；SEQ ID NO:201 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. B4)；SEQ ID NO:201 ^残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B4)；SEQ ID NO:202 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. B5)；SEQ IDNO:202 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. B5) ；SEQ ID NO:202 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll.B5) ；SEQ ID NO: 203 的残基 24-34 (CDR-L1 hlAll. E12) ；SEQ ID NO: 203 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. E12) ；SEQ ID NO:203 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. E12)0在一个实施方案中，本发明的DLL4结合蛋白包含本文(上文或下文)描述的至少三个CDRs。在非限制性例子中，本发明的DLL4结合蛋白包含本文描述的三个CDRs，其中所述三个⑶Rs是如本文描述的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3。在另一个非限制性例子中，本发明的DLL4结合蛋白包含本文描述的三个⑶Rs，其中所述三个⑶Rs是如本文描述的⑶R-H1、CDR-H2 和 CDR-H3。在一个实施方案中，本发明的DLL4结合蛋白包含本文(上文或下文)描述的一个或多个CDRs,例如本文描述的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDRs。在优选实施方案·中，本发明的DLL4结合蛋白包含本文描述的六个⑶Rs，例如如本文描述的⑶R-H1、⑶R-H2、CDR-H3、CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。在另一个实施方案中，本发明的DLL4结合蛋白包含选自一组可变结构域⑶Rs的三个⑶Rs，其中所述可变结构域⑶Rs组选自下述可变结构域⑶R组
VH 38H12 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 CDR-H3 SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 VL 38H12 CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 158 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 158 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 158 的残基 89-97
VH IAll CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 159 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 159 的残基 50-66 CDR-H3: SEQ ID NO: 159 的残基 99-107 VL IAll CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 160 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 160 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 160 的残基 89-97
VH 37D10 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 161 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 161 的残基 50-68 CDR-H3: SEQ ID NO: 161 的残基 101-111 VL 37D10 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 162 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 162 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 162 的残基 89-97
VH 32C7 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 163 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 163 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 163 的残基 99-105VL 32C7 CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 164 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 164 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 164 的残基 89-98
VH 14G1 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 165 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 165 的残基 50-66
CDR-H3: SEQ ID NO: 165 的残基 99-105VL 14G1 CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 166 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 166 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 166 的残基 89-97
VH 14A11 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 167 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 167 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 167 的残基 99-110VL 14A11 CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 168 的残基 23-37
CDR-L2:SEQ ID NO: 168 的残基 53-59
CDR-L3:SEQ ID NO: 168 的残基 92-100
VH 15D6 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 169 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 169 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 169 的残基 99-110VL 15D6 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 170 的残基 23-37
CDR-L2:SEQ ID NO: 170 的残基 53-59
CDR-L3:SEQ ID NO: 170 的残基 92-100
VH VH. I IAll CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 171 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 171 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 171 的残基 99-107VH VH. Ia IAll CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 172 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 172 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 172 的残基 99-107VH VH. Ib IAll CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 173 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 173 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 173 的残基 99-107VH VH. 2a IAU CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 174 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 174 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 174 的残基 99-107VL VL I IAU CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 175 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 175 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 175 的残基 89-97
VL VL la IAU CDR 鉬·
CDR-Ll:SEQ ID NO: 176 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 176 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 176 的残基 89-97
VL VL Ib IAU CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 177 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 177 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 177 的残基 50-56
VL VL 2a IAll CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 178 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 178 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 178 的残基 89-97
VH VH. I 38H12 CDR组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 179 的残基 31-35
CDR-H2: SEQ ID NO: 179 的残基 50-66
CDR-H3: SEQ ID NO: 179 的残基 99-107
VH VH. Ia 38H12 CDR组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 180 的残基 31-35
CDR-H2: SEQ ID NO: 180 的残基 50-66
CDR-H3: SEQ ID NO: 180 的残基 99-107
VH VH. Ib 38H12 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 181 的残基 31-35
CDR-H2: SEQ ID NO: 181 的残基 50-66
CDR-H3: SEQ ID NO: 181 的残基 99-107
VH VH. 2a 38H12 CDR组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 182 的残基 31-35
CDR-H2: SEQ ID NO: 182 的残基 50-66
CDR-H3: SEQ ID NO: 182 的残基 99-107VL VL I 38H12 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 183 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 183 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 183 的残基 89-97
VL VL la 38H12 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 184 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 184 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 184 的残基 89-97
VL VL Ib 38H12 CDR组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 185 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 185 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 185 的残基 89-97
VL VL 2a 38H12 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 186 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 186 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 186 的残基 89-97
VH Mnm I CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 187 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 187 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 187 的残基 99-107VH hAll. A6 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 188 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 188 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 188 的残基 99-107VH hAll. A8 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 189 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 189 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 189 的残基 99-107VH hAll. C6 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 190 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 190 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 190 的残基 99-107VH hAll. All CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 191 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 191 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 191 的残基 99-107VH hAll. B5 CDR 组
CDR-Hl: SEQ ID NO: 192 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 192 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 192 的残基 99-107VH hAll. E12 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 193 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 193 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 193 的残基 99-107VH hAll. G3 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 194 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 194 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 194 的残基 99-107VH hAll. F5 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 195 的残基 31-35·CDR-H2: SEQ ID NO: 195 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 195 的残基 99-107VH hAll. H2 CDR 鉬
CDR-Hl: SEQ ID NO: 196 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 196 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 196 的残基 99-107VL hlAllVL. I CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 197 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 197 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 197 的残基 89-97
VL hlAll. A2 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 198 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 198 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 198 的残基 89-97
VL hlAll. A12 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 199 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO: 199 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 199 的残基 89-97
VL hlAll. A7 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 200 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO:200 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 200 的残基 89-97
VL hlAll. B4 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 201 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO:201 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 201 的残基 89-97
VL hlAll. B5 CDR 组
CDR-Ll:SEQ ID NO: 202 的残基 24-34CDR-L2:SEQ ID NO:202 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: 202 的残基 89-97
和
VL hlAll. E12 CDR 鉬
CDR-Ll:SEQ ID NO: 203 的残基 24-34
CDR-L2:SEQ ID NO:203 的残基 50-56
CDR-L3:SEQ ID NO: · 203 的残基 89-97。在一个实施方案中，DLL4结合蛋白包含来自上组中的至少两组可变结构域⑶Rs·的 CDRs。在另一个实施方案中，本发明的DLL4结合蛋白包含选自上组中具有三个⑶Rs的任何VH组的三个⑶Rs和上组中具有三个⑶Rs的任何VL组的三个⑶Rs。在另外一个实施方案中，本发明的DLL4结合蛋白包含来自选自下述的⑶Rs的一对VH和VL组的如上所述具有三个⑶Rs的VH组和如上所述具有三个⑶Rs的VL组
VH 38H12 CDR 组和 VL 38H12 CDR 组，
VH IAll CDR 组和 VL IAll CDR 组，
VH 37D10 CDR 组和 VL 37D10 CDR 组，
VH 32C7 CDR 组和 VL 32C7 CDR 组，
VH 14G1 组和 VL 14G1 CDR 组，
VH 14A11 CDR 组和 VL 14A11 CDR 组，
VH 15D6 CDR 组和 VL 15D6 CDR 组，
VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，
VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，
VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，
VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，
VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，
VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，
VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，
VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，
VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，
VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，
VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，
VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，
VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，
VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，
VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，
VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，
VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，
VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，
VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，
VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，
VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，
VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，
VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，
VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，
VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，
VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，
VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，
VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，
VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，
VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，
VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，
VH hlAll. A6 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，
VH hlAll. C6 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，
VH hlAll. All CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，
VH hlAll. A8 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，
VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. B4 CDR 组，
VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A7 CDR 组，
VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A12 CDR 组，
VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A2 CDR 组，
VH hlAll. B5 CDR 组和 VL hlAll. B5 CDR 组，
VH hlAll. E12 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，
VH hlAll. G3 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，
VH hlAll. F5 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，和VH hlAll. H2 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组。在一个优选实施方案中，DLL4结合蛋白具有包含六个⑶Rs的DLL4抗原结合结构域(或结合位点)，其中CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3位于重链可变区(VH)中，并且CDR-L1、⑶R-L2和⑶R-L3位于轻链可变区(VL)，并且其中VH和VL区的结合形成DLL4结合蛋白的功能性DLL4抗原结合结构域。在这个实施方案的进一步非限制性例子中，具有两个DLL4抗原结合结构域的DLL4结合蛋白包含两组VH和VL区，并且因此包含十二个CDRs。在另一个实施方案中，DLL4结合蛋白具有包含六个CDRs的抗原结合结构域，其中CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3位于重链可变区(VH)中，并且CDR-Ll、CDR_L2和CDR-L3位于轻链可变区(VL)，并且其中每个可变区中的剩余序列这样构成构架(FR)区，从而使得对于总共四个FR序列，即FR1、FR2、FR3和FR4，每个⑶R位于两个FR区序列之间。在这个实施方案中，FR和CDR序列在可变区中的排列是FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。在这个实施 方案中，由VH区和VL区结合形成的结合结构域包含八个FR序列和六个CDRs。 本发明的DLL4结合蛋白包括⑶R嫁接的抗体，其中使用本领域可获得的重组技术，一个物种(供体物种)的抗体VH和/或VL区的一个或多个CDRs嫁接入且替换另一个(接纳体(acceptor))物种的抗体VH和/或VL区的相应CDRs。供体物种的例子是本文描述的大鼠抗人DLL4单克隆抗体，并且接纳体物种的例子是人免疫球蛋白Y (IgG)分子，其中人IgG分子的VH和VL区的人FR序列是接受来自供体大鼠单克隆抗体的嫁接入CDRs的人接纳体构架序列。所得到的CDR嫁接的抗体的人接纳体构架序列可以进一步突变，以改善CDR嫁接的抗体的一种或多种性质。作为非限制性例子，CDR嫁接的抗体的一个或多个FR序列的一个或多个残基可以突变，以改善DLL4结合亲和力或降低CDR嫁接的抗体在人受试者中的免疫原性。在本发明的一个实施方案中，包含上文描述的一个或多个⑶Rs的DLL4结合蛋白进一步包含人接纳体构架序列。优选地，DLL4结合蛋白包含一个或多个(例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)人接纳体构架序列。本发明的DLL4结合蛋白中存在的人接纳体构架序列可以包含一个或多个氨基酸 残基，其已回复突变为结合DLL4的大鼠单克隆抗体中存在的一个或多个相应氨基酸残基，和/或已突变为减少或消除不希望有的反应的一个或多个位点的一个或多个氨基酸残基，例如以减少或消除关于不需要的糖基化的位点和/或关于不需要的N末端焦谷氨酸盐形成的位点和/或关于潜在减少的免疫原性危险的位点。在一个实施方案中，包含上文描述的一个或多个⑶Rs的DLL4结合蛋白进一步包含选自下表3和4中的人接纳体构架序列的一个或多个(例如任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)人接纳体构架序列。本发明的DLL4结合蛋白中存在的来自表3和4的一个或多个人接纳体构架序列可以进一步包含一个或多个氨基酸残基，其已回复突变为结合DLL4的大鼠单克隆抗体中存在的一个或多个相应氨基酸残基，和/或已突变为减少或消除不希望有的反应的一个或多个位点的一个或多个氨基酸，例如以减少或消除关于不需要的糖基化的位点和/或关于不需要的N末端焦谷氨酸盐形成的位点和/或关于潜在减少的免疫原性危险的位点。在另一个实施方案中，本发明提供了包含上文描述的一个或多个⑶Rs的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白还包含选自下述的可变区序列中存在的任何构架序列的一个或多个(例如任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个/结合结构域)人接纳体构架序列。
权利要求
1.一种能够结合DLL4的结合蛋白，其包含选自下述氨基酸序列组的至少一种氨基酸序列SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 158、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 160、SEQ ID NO: 161、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163 和 SEQ ID NO:164。
2.一种包含抗原结合结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够结合人DLL4，所述抗原结合结构域包含至少一个⑶R，其中 CDR-Hl 选自 X1 -X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO: 151)，其中； 乂1是队!1或Y; 乂2是卩； X3 是P; \是M ;和 X5是A或S ;SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 (CDR-Hl 38H12)；SEQ ID NO: 161 的残基 31-35 (CDR-Hl 37D10)；SEQ ID NO: 163 的残基 31-35 (CDR-Hl 32C7)；SEQ ID NO: 165 的残基 31-35 (CDR-Hl 14G1)；SEQ ID NO: 167 的残基 31-35 (CDR-Hl 14A11)；SEQ ID NO: 169 的残基 31-35 (CDR-Hl 15D6)；SEQ ID NO: 171 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 172 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 174 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 179 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 38H12)；SEQ ID NO: 180 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 187 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAllVH. I)；SEQ ID NO: 188 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A6)；SEQ ID NO: 189 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A8)；SEQ ID NO: 190 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. C6)；SEQ ID NO: 191 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. All)；SEQ ID NO: 192 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. B5)；SEQ ID NO: 193 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. E12)；SEQ ID NO: 194 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. G3)；SEQ ID NO: 195 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. F5);和SEQ ID NO: 196 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. H2)； CDR-H2 选自X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 (SEQ IDNO:152)，其中；X1是T或S ;X2 是 I ;X3 是 S ;X4是S或G ;X5 是 S ;X6 是 D ;X7 是 G、A、D、S 或 E ;X8是T或W ;父9是1\ 或A ;X1。是 Y、S、T 或N;X11是Y或I ;X12是R或G ;X13 是 D ;Xl4 是 S ;X15 是 V ;X16是K ;和X17 是 G ;SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 (CDR-H2 38H12)；SEQ ID NO: 161 的残基 50-68 (CDR-H2 37D10)；SEQ ID NO: 163 的残基 50-66 (CDR-H2 32C7)；SEQ ID NO: 165 的残基 50-66 (CDR-H2 14G1)；SEQ ID NO: 167 的残基 50-66 (CDR-H2 14A11)；SEQ ID NO: 169 的残基 50-66 (CDR-H2 15D6)；SEQ ID NO: 171 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 172 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 174 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 179 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. I 38H12)；SEQ ID NO: 180 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 187 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAllVH. I)；SEQ ID NO: 188 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A6)；SEQ ID NO: 189 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. C6)；SEQ ID NO: 191 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. All)；SEQ ID NO: 192 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 193 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. E12)；SEQ ID NO: 194 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. G3)；SEQ ID NO: 195 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. F5);和SEQ ID NO: 196 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. H2)；CDR-H3 选自X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 153)，其中；XjG;乂2是丫；X3是 Y;X4 是 N ;X5 是 S ;X6 是 P ;XjF;X8是A ;和X9 是 Y、F 或 S ;SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 (CDR-H3 38H12)；SEQ ID NO: 161 的残基 101-111 (CDR-H3 37D10)；SEQ ID NO: 163 的残基 99-105 (CDR-H3 32C7)；SEQ ID NO: 165 的残基 99-105 (CDR-H3 14G1)；SEQ ID NO: 167 的残基 99-110 (CDR-H3 14A11)；SEQ ID NO: 169 的残基 99-110 (CDR-H3 15D6)；SEQ ID NO: 171 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 172 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 174 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 179 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 38H12)；SEQ ID NO: 180 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 99-107 (CDR-H2 VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 99-107 (CDR-Hl VH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 187 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAllVH. I)；SEQ ID NO: 188 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A6)；SEQ ID NO: 189 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 190 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. C6)；SEQ ID NO: 191 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. All)；SEQ ID NO: 192 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 193 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. E12)；SEQ ID NO: 194 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. G3)；SEQ ID NO: 195 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. F5);和 SEQ ID NO: 196 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. H2)；CDR-Ll 选自X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 (SEQ ID NO: 154)，其中；XjR;X2 是 A ;X3 是 S ;X4是E或Q ;X5是D或E ; X6 是 I ;X7是Y或W ;父8是3、1、￥^或1 ;X9 是 N ;Xi0是L ;和X11 是 A ;SEQ ID NO: 158 的残基 24-34 (CDR-Ll 38H12)；SEQ ID NO: 162 的残基 24-34 (CDR-Ll 37D10)；SEQ ID NO: 164 的残基 24-34 (CDR-Ll 32C7)；SEQ ID NO: 166 的残基 24-34 (CDR-Ll 14G1)；SEQ ID NO: 168 的残基 23-37 (CDR-Ll 14A11)；SEQ ID NO: 170 的残基 23-37 (CDR-Ll 15D6)；SEQ ID NO: 175 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 1A11)；SEQ ID NO: 176 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 177 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 183 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 38H12)；SEQ ID NO: 185 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 186 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 197 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAllVL. I)；SEQ ID NO: 198 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A2)；SEQ ID NO: 199 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A12)；SEQ ID NO:200 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A7)；SEQ ID NO:201 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. B4)；SEQ ID NO:202 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. B5);和SEQ ID NO:203 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. E12)；CDR-L2 选自X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 155)，其中；X1 是 D ;乂2是丁 ；X3是N或S ;X4 是N、D、S、I、Y或 V ;X5 是 L ;X6是A ;和X7 是 D ;SEQ ID NO: 158 的残基 50-56(CDR-L2 38H12)；SEQ ID NO: 162 的残基 50-56(CDR-L2 37D10)；SEQ ID NO: 164 的残基 50-56(CDR-L2 32C7)；SEQ ID NO: 166 的残基 50-56(CDR-L2 14G1)；SEQ ID NO: 168 的残基 53-59(CDR-L2 14A11)；SEQ ID NO: 170 的残基 53-59(CDR-L2 15D6)；SEQ ID NO: 175 的残基 50-56(CDR-L2 VL. I 1A11)；SEQ ID NO: 176 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 177 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 50-56(CDR-L2 VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 183 的残基 50-56(CDR-L2 VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ia 38H12)；SEQ ID NO: 185 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 186 的残基 50-56(CDR-L2 VL. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 197 的残基 50-56(CDR-L2 hlAllVL. I)；SEQ ID NO: 198 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. A2)；SEQ ID NO: 199 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. A12)；SEQ ID NO:200 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. A7)；SEQ ID NO:201 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. B4)；SEQ ID NO:202 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. B5);和SEQ ID NO:203 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. E12)；和 CDR-L3 选自X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 156)，其中；X1 是 Q ;X2 是 Q ;X3是 Y;X4 是 N、D 或 T ;X5 是 N、Y 或 W ;X6是Y或V ;X7 是 P ;X8是P ;和X9 是 T ;SEQ ID NO: 158 的残基 89-97(CDR-L3 38H12)；SEQ ID NO: 162 的残基 89-97(CDR-L3 37D10)；SEQ ID NO: 164 的残基 89-97(CDR-L3 32C7)；SEQ ID NO: 166 的残基 89-98(CDR-L3 14G1)；SEQ ID NO: 168 的残基 92-100 (CDR-L3 14A11)；SEQ ID NO: 170 的残基 92-100 (CDR-L3 15D6)；SEQ ID NO: 175 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 1A11)；SEQ ID NO: 176 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 177 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 183 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 38H12)；SEQ ID NO: 185 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 186 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 197 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAllVL. I)；SEQ ID NO: 198 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A2)；SEQ ID NO: 199 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A12)；SEQ ID NO:200 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A7)；SEQ ID NO:201 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B4)；SEQ ID NO:202 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B5);和SEQ ID NO:203 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. E12)0
3.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包含选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 (CDR-Hl 38H12)；SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 (CDR-H238H12) ；SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 (CDR-H3 38H12) ；SEQ ID NO: 158 的残基 24-34(CDR-Ll 38H12) ；SEQ ID NO: 158 的残基 50-56 (CDR-L2 38H12) ；SEQ ID NO: 158 的残基89-97 (CDR-L3 38H12)；SEQ ID NO: 159 的残基 31-35 (CDR-Hl 1A11)；SEQ ID NO: 159 的残基 50-66 (CDR-H2 1A11)；SEQ ID NO: 159 的残基 99-107 (CDR-H3 1A11)；SEQ ID NO: 160 的残基 24-34(CDR-Ll 1A11)；SEQ ID NO: 160 的残基 50-56(CDR-L2 1A11)；SEQ ID NO: 160 的残基 89-97 (CDR-L3 1A11)；SEQ ID NO: 161 的残基 31-35 (CDR-Hl 37D10)；SEQ ID NO: 161的残基 50-68 (CDR-H2 37D10) ；SEQ ID NO: 161 的残基 101-111 (CDR-H3 37D10) ；SEQ IDNO: 162 的残基 24-34 (CDR-Ll 37D10)；SEQ ID NO: 162 的残基 50-56 (CDR-L2 37D10)；SEQID NO: 162 的残基 89-97 (CDR-L3 37D10) ；SEQ ID NO: 163 的残基 31-35 (CDR-Hl 32C7)；SEQ ID NO: 163 的残基 50-66 (CDR-H2 32C7) ；SEQ ID NO: 163 的残基 99-105 (CDR-H332C7)；SEQ ID NO: 164 的残基 24-34 (CDR-Ll 32C7)；SEQ ID NO: 164 的残基 50-56 (CDR-L232C7)；SEQ ID NO: 164 的残基 89-98 (CDR-L3 32C7)；SEQ ID NO: 165 的残基 31-35 (CDR-H114G1) ；SEQ ID NO: 165 的残基 50-66 (CDR-H2 14G1) ；SEQ ID NO: 165 的残基 99-105(CDR-H3 14G1)；SEQ ID NO: 166 的残基 24-34(CDR-Ll 14G1)；SEQ ID NO: 166 的残基 50-56(CDR-L2 14G1)；SEQ ID NO: 166 的残基 89-98(CDR-L3 14G1)；SEQ ID NO: 167 的残基 31-35(CDR-Hl 14A11) ；SEQ ID NO: 167 的残基 50-66 (CDR-H2 14A11) ；SEQ ID NO:167 的残基99-110 (CDR-H3 14A11) ；SEQ ID NO: 168 的残基 23-37 (CDR-L1 14A11) ；SEQ ID NO: 168的残基 53-59 (CDR-L2 14A11) ；SEQ ID NO: 168 的残基 92-100 (CDR-L3 14A11) ；SEQ IDNO: 169 的残基 31-35 (CDR-Hl 15D6)；SEQ ID NO: 169 的残基 50-66 (CDR-H2 15D6)；SEQ IDNO: 169 的残基 99-110 (CDR-H3 15D6) ；SEQ ID NO: 170 的残基 23-37 (CDR-L1 15D6) ；SEQID NO: 170 的残基 53-59 (CDR-L2 15D6) ；SEQ ID NO: 170 的残基 92-100 (CDR-L3 15D6)；SEQ ID NO: 171 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 1A11)；SEQ ID NO: 171 的残基 50-66 (CDR-H2VH. I 1A11) ；SEQ ID NO: 171 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 1A11) ；SEQ ID NO:172 的残基31-35 (CDR-H1 VH. Ia 1A11) ；SEQ ID NO: 172 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ia 1A11) ；SEQID NO: 172 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ia 1A11) ；SEQ ID NO: 173 的残基 31-35 (CDR-HlVH. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 173 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. Ib 1A11)；SEQ ID NO:173 的残基99-107 (CDR-H3 VH. Ib IAlI) ；SEQ ID NO: 174 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. 2a IAlI) ；SEQID NO: 174 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 1A11) ；SEQ ID NO: 174 的残基 99-107 (CDR-H3VH. 2a 1A11) ；SEQ ID NO: 175 的残基 24-34 (CDR-L1 VL. I 1A11) ；SEQ ID NO:175 的残基50-56 (CDR-L2 VL. I 1A11) ；SEQ ID NO: 175 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. I 1A11) ；SEQ IDNO: 176 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 1A11)；SEQ ID NO: 176 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. Ia1A11) ；SEQ ID NO: 176 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 1A11) ；SEQ ID NO: 177 的残基 24-34(CDR-Ll VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 177 的残基 50-56(CDR-L2 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 177的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ib 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 178 的残基 89-97 (CDR-L3VL. 2a 1A11)；SEQ ID NO: 179 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. I 38H12)；SEQ ID NO:179 的残基50-66 (CDR-H2 VH. I 38H12) ；SEQ ID NO: 179 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. I 38H12) ；SEQ ID NO: 180 的残基 31-35 (CDR-Hl VH. IA 38H12) ；SEQ ID NO: 180 的残基 50-66 (CDR-H2VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 180 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. IA 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 31-35(CDR-H1 VH. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 181 的残基 50-66(CDR-H2 VH. Ib 38H12)；SEQID NO: 181 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. Ib 38H12) ；SEQ ID NO: 182 的残基 31-35 (CDR-HlVH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 50-66 (CDR-H2 VH. 2a 38H12)；SEQ ID NO: 182 的残基 99-107 (CDR-H3 VH. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 183 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 183 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 183 的残基 89-97 (CDR-L3VL. I 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ia 38H12)；SEQ ID NO: 184 的残基50-56 (CDR-L2 VL. Ia 38H12) ；SEQ ID NO: 184 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. Ia 38H12) ；SEQID NO: 185 的残基 24-34 (CDR-Ll VL. Ib 38H12) ；SEQ ID NO: 185 的残基 50-56 (CDR-L2VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 185 的残基89-97(CDR-L3 VL. Ib 38H12)；SEQ ID NO: 186 的残基24-34 (CDR-Ll VL. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 186 的残基 50-56 (CDR-L2 VL. 2a 38H12) ；SEQID NO: 186 的残基 89-97 (CDR-L3 VL. 2a 38H12) ；SEQ ID NO: 187 的残基 31-35 (CDR-HlhlAllVH. I) ；SEQ ID NO: 187 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAllVH. I) ；SEQ ID NO:187 的残基99-107 (CDR-H3 hlAllVH. I) ；SEQ ID NO: 188 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. A6) ；SEQ IDNO: 188 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. A6)；SEQ ID NO: 188 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll.A6) ；SEQ ID NO:189 的残基 31-35 (CDR-H1 hlAll. A8) ；SEQ ID NO: 189 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 189 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. A8)；SEQ ID NO: 190 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. C6)；SEQ ID NO: 190 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. C6)；SEQ IDNO: 190 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. C6)；SEQ ID NO: 191 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll.All) ；SEQ ID NO: 191 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. All) ；SEQ ID NO: 191 的残基 99-107(CDR-H3 hlAll. A11)；SEQ ID NO: 192 的残基 31-35 (CDR-H1 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 192 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. B5)；SEQ ID NO: 192 的残基 99-107(CDR-H3 hlAll. B5)；SEQ IDNO: 193 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. E12)；SEQ ID NO: 193 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll.E12) ；SEQ ID NO: 193 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. E12) ；SEQ ID NO: 194 的残基 31-35(CDR-Hl hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 194 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 194的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. G3) ；SEQ ID NO: 195 的残基 31-35 (CDR-Hl hlAll. F5)；SEQ ID NO: 195 的残基 50-66 (CDR-H2 hlAll. F5)；SEQ ID NO: 195 的残基 99-107 (CDR-H3hlAll. F5)；SEQ ID NO: 196 的残基 31_35(CDR-H1 hlAll. H2)；SEQ ID NO: 196 的残基 50-66(CDR-H2 hlAll. H2) ；SEQ ID NO: 196 的残基 99-107 (CDR-H3 hlAll. H2) ；SEQ ID NO: 197的残基 24-34 (CDR-Ll hlAllVL. I) ；SEQ ID NO: 197 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAllVL. I)；SEQ ID NO: 197 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAllVL. 1)；SEQ ID NO: 198 的残基 24-34 (CDR-LlhlAll. A2)；SEQ ID NO: 198 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. A2)；SEQ ID NO: 198 的残基 89-97(CDR-L3 hlAll. A2) ；SEQ ID NO: 199 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A12) ；SEQ ID NO: 199的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. A12) ；SEQ ID NO: 199 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. A12)；SEQ ID NO:200 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. A7) ；SEQ ID NO:200 的残基 50-56 (CDR-L2hlAll. A7)；SEQ ID NO:200 的残基 89-97(CDR-L3 hlAll. A7)；SEQ ID NO:201 的残基 24-3 4 (CDR-Ll hlAll. B4)；SEQ ID NO:201 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. B4)；SEQ ID NO:201 ^残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. B4)；SEQ ID NO:202 的残基 24-34 (CDR-Ll hlAll. B5)；SEQ IDNO:202 的残基 50-56 (CDR-L2 hlAll. B5) ；SEQ ID NO:202 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll.B5) ；SEQ ID NO:203 的残基 24-34 (CDR-L1 hlAll. E12) ；SEQ ID NO:203 的残基 50-56(CDR-L2 hlAll. E12) ；SEQ ID NO:203 的残基 89-97 (CDR-L3 hlAll. E12)0
4.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含至少三个CDRs。
5.根据权利要求4的结合蛋白，其中所述至少三个CDRs选自可变结构域CDR组，其选自下述 VH 38H12 CDR 组 CDR-Hl: SEQ ID NO: 157 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 157 的残基 50-66 CDR-H3 SEQ ID NO: 157 的残基 99-107 VL 38H12 CDR 组 CDR-Ll: SEQ ID NO: 158 的残基 24-34 CDR-L2: SEQ ID NO: 158 的残基 50-56 CDR-L3: SEQ ID NO: 158 的残基 89-97 VH IAll CDR 组 CDR-Hl: SEQ ID NO: 159 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 159 的残基 50-66 CDR-H3: SEQ ID NO: 159 的残基 99-107 VL IAll CDR 组 CDR-Ll: SEQ ID NO: 160 的残基 24-34 CDR-L2: SEQ ID NO: 160 的残基 50-56 CDR-L3: SEQ ID NO: 160 的残基 89-97VH 37D10 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 161 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 161 的残基 50-68CDR-H3: SEQ ID NO: 161 的残基 101-111VL 37D10 CDRjECDR-Ll: SEQ ID NO: 162 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 162 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 162 的残基 89-97VH 32C7 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 163 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 163 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 163 的残基 99-105VL 32C7 CDR 鉬 CDR-Ll: SEQ ID NO: 164 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 164 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 164 的残基 89-98VH 14G1 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 165 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 165 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 165 的残基 99-105VL 14G1 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 166 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 166 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 166 的残基 89-97VH 14A11 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 167 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 167 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 167 的残基 99-110VL 14A11 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 168 的残基 23-37CDR-L2: SEQ ID NO: 168 的残基 53-59CDR-L3: SEQ ID NO: 168 的残基 92-100VH 15D6 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 169 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 169 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 169 的残基 99-110VL 15D6 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 170 的残基 23-37CDR-L2: SEQ ID NO: 170 的残基 53-59CDR-L3:SEQ ID NO: 170 的残基 92-100VH VH. IIAll CDR 鉬CDR-Hl:SEQ ID NO: 171 的残基 31-35CDR-H2:SEQ ID NO: 171 的残基 50-66CDR-H3:SEQ ID NO: 171 的残基 99-107VH VH. IaIAU CDR 鉬CDR-Hl:SEQ ID NO: 172 的残基 31-35CDR-H2:SEQ ID NO: 172 的残基 50-66CDR-H3:SEQ ID NO: 172 的残基 99-107VH VH. IbIAU CDR 鉬CDR-Hl:SEQ ID NO: 173 的残基 31-35 CDR-H2:SEQ ID NO: 173 的残基 50-66CDR-H3:SEQ ID NO: 173 的残基 99-107VH VH. 2aIAU CDR 鉬CDR-Hl:SEQ ID NO: 174 的残基 31-35CDR-H2:SEQ ID NO: 174 的残基 50-66CDR-H3:SEQ ID NO: 174 的残基 99-107VL VL. I IAll CDR 组CDR-Ll:SEQ ID NO: 175 的残基 24-34CDR-L2:SEQ ID NO: 175 的残基 50-56CDR-L3:SEQ ID NO: 175 的残基 89-97VL VL. IaIAll CDR 组CDR-Ll:SEQ ID NO: 176 的残基 24-34CDR-L2:SEQ ID NO: 176 的残基 50-56CDR-L3:SEQ ID NO: 176 的残基 89-97VL VL IbIAll CDR 组CDR-Ll:SEQ ID NO: 177 的残基 24-34CDR-L2:SEQ ID NO: 177 的残基 50-56CDR-L3:SEQ ID NO: 177 的残基 50-56VL VL 2aIAll CDR 组CDR-Ll:SEQ ID NO: 178 的残基 24-34CDR-L2:SEQ ID NO: 178 的残基 50-56CDR-L3:SEQ ID NO: 178 的残基 89-97VH VH. I 38H12 CDR组CDR-Hl:SEQ ID NO: 179 的残基 31-35CDR-H2:SEQ ID NO: 179 的残基 50-66CDR-H3:SEQ ID NO: 179 的残基 99-107VH VH. Ia38H12 CDR组CDR-Hl:SEQ ID NO: 180 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 180 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 180 的残基 99-107VH VH. Ib 38H12 CDR组CDR-Hl: SEQ ID NO: 181 的残基 31-35 CDR-H2: SEQ ID NO: 181 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 181 的残基 99-107VH VH. 2a 38H12 CDR组CDR-Hl: SEQ ID NO: 182 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 182 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 182 的残基 99-107VL VL I 38H12 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 183 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 183 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 183 的残基 89-97VL VL la 38H12 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 184 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 184 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 184 的残基 89-97VL VL Ib 38H12 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 185 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 185 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 185 的残基 89-97VL VL 2a 38H12 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 186 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 186 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 186 的残基 89-97VH hAlim I CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 187 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 187 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 187 的残基 99-107VH hAll. A6 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 188 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 188 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 188 的残基 99-107VH hAll. A8 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 189 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 189 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 189 的残基 99-107VH hAll. C6 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 190 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 190 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 190 的残基 99-107VH hAll. All CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 191 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 191 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 191 的残基 99-107VH hAll. B5 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 192 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 192 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 192 的残基 99-107VH hAll. E12 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 193 的残基 31-35·CDR-H2: SEQ ID NO: 193 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 193 的残基 99-107VH hAll. G3 CDR 鉬CDR-Hl: SEQ ID NO: 194 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 194 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 194 的残基 99-107VH hAll. F5 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 195 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 195 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 195 的残基 99-107VH hAll. H2 CDR 组CDR-Hl: SEQ ID NO: 196 的残基 31-35CDR-H2: SEQ ID NO: 196 的残基 50-66CDR-H3: SEQ ID NO: 196 的残基 99-107VL hlAllVL. I CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 197 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 197 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 197 的残基 89-97VL hlAll. A2 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 198 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 198 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 198 的残基 89-97VL hlAll. A12 CDR 组CDR-Ll: SEQ ID NO: 199 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO: 199 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: 199 的残基 89-97VL hlAll. A7 CDR 鉬 CDR-Ll: SEQ ID NO: 200 的残基 24-34 CDR-L2: SEQ ID NO:200 的残基 50-56 CDR-L3: SEQ ID NO: 200 的残基 89-97 VL hlAll. B4 CDR 鉬 CDR-Ll: SEQ ID NO: 201 的残基 24-34 CDR-L2: SEQ ID NO:201 的残基 50-56 CDR-L3: SEQ ID NO: 201 的残基 89-97 VL hlAll. B5 CDR 鉬 CDR-Ll: SEQ ID NO: 202 的残基 24-34 CDR-L2: SEQ ID NO:202 的残基 50-56 CDR-L3: SEQ ID NO: 202 的残基 89-97· 和·VL hlAll. E12 CDR 鉬CDR-Ll: SEQ ID NO: 203 的残基 24-34CDR-L2: SEQ ID NO:203 的残基 50-56CDR-L3: SEQ ID NO: · 203 的残基 89-97。
6.根据权利要求5的结合蛋白，其包含来自至少两个可变结构域⑶R组的⑶Rs。·
7.根据权利要求6的结合蛋白，其中所述至少两个可变结构域CDR组是选自下述的一对CDR组 VH 38H12 CDR 组和 VL 38H12 CDR 组， VH IAll CDR 组和 VL IAll CDR 组， VH 37D10 CDR 组和 VL 37D10 CDR 组， VH 32C7 CDR 组和 VL 32C7 CDR 组， VH 14G1 组和 VL 14G1 CDR 组， VH 14A11 CDR 组和 VL 14A11 CDR 组， VH 15D6 CDR 组和 VL 15D6 CDR 组，VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，VH VH. I IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，VH VH. Ia IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，VH VH. Ib IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. I IAll CDR 组，VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. Ia IAll CDR 组，VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. Ib IAll CDR 组，VH VH. 2a IAll CDR 组和 VL VL. 2a IAll CDR 组，VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，VH VH. I 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组， VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，VH VH. Ia 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，VH VH. Ib 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. I 38H12 CDR 组，VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. Ia 38H12 CDR 组，VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. Ib 38H12 CDR 组，VH VH. 2a 38H12 CDR 组和 VL VL. 2a 38H12 CDR 组，VH hlAll. A6 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，VH hlAll. C6 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，VH hlAll. All CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，VH hlAll. A8 CDR 组和 VL hlAllVL. I CDR 组，VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. B4 CDR 组，VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A7 CDR 组，VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A12 CDR 组，VH hlAllVH. I CDR 组和 VL hlAll. A2 CDR 组，VH hlAll. B5 CDR 组和 VL hlAll. B5 CDR 组，VH hlAll. E12 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，VH hlAll. G3 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，VH hlAll. F5 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组，和VH hlAll. H2 CDR 组和 VL hlAll. E12 CDR 组。
8.根据权利要求4的结合蛋白，其进一步包含人接纳体构架序列。
9.根据权利要求5的结合蛋白，其进一步包含人接纳体构架序列。
10.根据权利要求6的结合蛋白，其进一步包含人接纳体构架序列。
11.根据权利要求7的结合蛋白，其进一步包含人接纳体构架序列。
12.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自表3和4中列出的接纳体序列。
13.根据权利要求9的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自表3和4中列出的接纳体序列。
14.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自表3和4中列出的接纳体序列。
15.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自表3和4中列出的接纳体序列。
16.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自可变区序列中的任何构架序列，所述可变区序列选自下述
17.根据权利要求9的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自可变区序列中的任何构架序列，所述可变区序列选自下述
18.根据权利要求io的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自可变区序列中的任何构架序列，所述可变区序列选自下述
19.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列选自可变区序列中的任何构架序列，所述可变区序列选自下述
20.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的至少一个接纳体构架序列 重链构架-I (H-FRl) E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ IDNO: 143)，其中 X3。是 S、R或 G ; 重链构架-2 (H-FR2) ff-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-ff-V-A (SEQ ID NO: 144)； 重链构架-3 (H-FR3)R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ IDN0:145)，其中； X11是N或S ;和X31是A或S ; 重链构架-4 (H-FR4) ff-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO: 146)； 轻链构架-I (L-FRl)D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147)； 轻链构架-2 (L-FR2) =W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO: 148)，其中； X9是A或S ;和 X15是F或Y ; 轻链构架-3 (L-FR3)G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ IDNO: 149)，其中； X15是？或S ;和 轻链构架-4 (L-FR4) =F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO: 150)。
21.根据权利要求9的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的至少一个接纳体构架序列 重链构架-I (H-FRl) E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ IDNO: 143)，其中 X3。是 S、R或 G ; 重链构架-2 (H-FR2) ff-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-ff-V-A (SEQ ID NO: 144)； 重链构架-3 (H-FR3)R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ IDNO:145)，其中； X11是N或S ;和 X31是A或S ; 重链构架-4 (H-FR4) ff-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO: 146)； 轻链构架-I (L-FRl)D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147)； 轻链构架-2 (L-FR2) =W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO: 148)，其中； X9是A或S ;和 X15是F或Y ; 轻链构架-3 (L-FR3)G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ IDNO: 149)，其中； X15是？或S ;和 轻链构架-4 (L-FR4) =F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO: 150)。
22.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的至少一个接纳体构架序列 重链构架-I (H-FRl) E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ IDNO: 143)，其中 X3。是 S、R或 G ;重链构架-2 (H-FR2) ff-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-ff-V-A (SEQ ID NO: 144)； 重链构架-3 (H-FR3)R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ IDN0:145)，其中； X11是N或S ;和 X31是A或S ; 重链构架-4 (H-FR4) ff-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO: 146)；轻链构架-I (L-FRl) D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147)； 轻链构架-2 (L-FR2) =W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO: 148)，其中； X9是A或S ;和 X15是F或Y ; 轻链构架-3 (L-FR3)G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ IDNO: 149)，其中； X15是？或S ;和 轻链构架-4 (L-FR4) =F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO: 150)。
23.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的至少一个接纳体构架序列 重链构架-I (H-FRl) E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ IDNO: 143)，其中 X3。是 S、R或 G ; 重链构架-2 (H-FR2) ff-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-ff-V-A (SEQ ID NO: 144)； 重链构架-3 (H-FR3)R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ IDNO:145)，其中； X11是N或S ;和 X31是A或S ; 重链构架-4 (H-FR4) ff-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO: 146)； 轻链构架-I (L-FRl)D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147)； 轻链构架-2 (L-FR2) =W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO: 148)，其中； X9是A或S ;和 X15是F或Y ; 轻链构架-3 (L-FR3)G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ IDNO: 149)，其中； X15是？或S ;和 轻链构架-4 (L-FR4) =F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO: 150)。
24.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含人接纳体构架序列和具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域
25.根据权利要求24的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含两个可变结构域，其中所述两个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列
26.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列包含在关键残基上的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自 与⑶R接近的残基； 糖基化位点残基； 稀有残基； 能够与人DLL4相互作用的残基； 能够与CDR相互作用的残基； 规范残基； 在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基； 在Vernier区内的残基；和在Chothia定义的可变重链⑶Rl和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
27.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列包含在关键残基上的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自 与⑶R接近的残基； 糖基化位点残基； 稀有残基； 能够与人DLL4相互作用的残基； 能够与CDR相互作用的残基； 规范残基； 在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基； 在Vernier区内的残基；和在Chothia定义的可变重链⑶Rl和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
28.根据权利要求25的结合蛋白，其中所述人接纳体构架序列包含在关键残基上的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自 与⑶R接近的残基； 糖基化位点残基； 稀有残基； 能够与人DLL4相互作用的残基； 能够与CDR相互作用的残基； 规范残基； 在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基； 在Vernier区内的残基；和 在Chothia定义的可变重链⑶Rl和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
29.根据权利要求26的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含共有人可变结构域序列。
30.根据权利要求27的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含共有人可变结构域序列。
31.根据权利要求28的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含共有人可变结构域序列。
32.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包含至少一个构架区氨基酸取代，其中所述构架的氨基酸序列与人种系接纳体构架的序列至少65%等同，并且包含与人种系接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
33.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包含至少一个构架区氨基酸取代，其中所述构架的氨基酸序列与人种系接纳体构架的序列至少65%等同，并且包含与人种系接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
34.根据权利要求25的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包含至少一个构架区氨基酸取代，其中所述构架的氨基酸序列与人种系接纳体构架的序列至少65%等同，并且包含与人种系接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
35.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域
36.根据权利要求35的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含两个可变结构域，其中所述两个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列
37.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够阻断DLL4与Notch蛋白质的相互作用。
38.根据权利要求36的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够阻断DLL4与选自下述的Notch蛋白质的相互作用Notch_l、Notch-2、Notch-3、Notch-4及其组合。
39.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够调节DLL4的生物学功倉泛。
40.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够中和DLL4的生物学功倉泛。
41.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够抑制VEGFR2活性、VEGFRl活性或两者。
42.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够消除DLL4结合其受体的能力。
43.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白能够抑制正常血管生成。
44.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的结合速率常数(Kon):至少约ΙΟ 1 ;至少约IO3M^ ;至少约IO4MY1 ;至少约IO5MY1 ;和至少约IO6IT1S'
45.根据权利要求8的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的结合速率常数(Kon):至少约ΙΟ 1 ;至少约IO3M^ ;至少约IO4MY1 ;至少约IO5MY1 ;和至少约IO6IT1S'
46.根据权利要求24的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的结合速率常数(Kon):至少约ΙΟ 1 ;至少约ΙΟ 1 ；至少约IO4MY1 ;至少约IO5MY1 ;和至少约IO6IT1S'
47.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离速率常数(KofT):至多约ΙΟ ;至多约ΙΟΛΓ1 ;至多约10 ;和至多约KT6S'
48.根据权利要求8的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离速率常数(KofT):至多约ΙΟ ;至多约ΙΟΛΓ1 ;至多约10 ;和至多约KT6S'
49.根据权利要求24的DLL4结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离速率常数(KofT):至多约KT3iT1 ;至多约ΙΟ、—1 ;至多约10 ;和至多约KT6S'
50.根据权利要求2的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离常数(Kd):至多约Kr7 M ;至多约Kr8 M ;至多约Kr9 M ;至多约1(T10 M ;至多约1(Γη M ；至多约1(T12 M ;和至多IO^13M0
51.根据权利要求8的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离常数(Kd):至多约Kr7 M ;至多约Kr8 M ;至多约Kr9 M ;至多约1(T10 M ;至多约1(Γη M ；至多约1(T12 M ;和至多IO^13M0
52.根据权利要求24的DLL4结合蛋白，其中所述结合蛋白具有选自下述的与DLL4的解离常数(Kd):至多约I。-7 M ;至多约IO-8 M ;至多约10-9 M ;至多约10, M ;至多约1(Γη M ；至多约1(T12 M ;和至多IO^13M0
53.—种包含权利要求2中所述的结合蛋白的抗体构建体，所述抗体构建体进一步包含接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域。
54.根据权利要求53的抗体构建体，其选自 免疫球蛋白分子， 单克隆抗体， 嵌合抗体， ⑶R嫁接的抗体，Fab，Fabi，F (ab，) 2，Fv, 二硫键连接的Fv， scFv, 单结构域抗体， 双抗体， 多特异性抗体， 双重特异性抗体，和 双特异性抗体。
55.根据权利要求53的抗体构建体，其中所述抗体构建体包含选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域 人IgM恒定结构域， 人IgGl恒定结构域， 人IgG2恒定结构域， 人IgG3恒定结构域， 人IgG4恒定结构域， 人IgE恒定结构域，和 人IgA恒定结构域。
56.根据权利要求53的抗体构建体，其包含具有选自下述的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定结构域SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO:6 及其组合。
57.—种包含如权利要求53-56中任一项中所述的抗体构建体的抗体缀合物，所述抗体缀合物进一步包含选自下述的试剂显像剂、治疗剂、细胞毒剂和免疫粘附分子。
58.根据权利要求57的抗体缀合物，其中所述试剂是选自下述的显像剂放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。
59.根据权利要求57的抗体缀合物，其中所述显像剂是选自下述的放射性标记3H、14C、35S,90Y,"Tc,111 In, 1251 , 1311 , 177Lu, 166Ho 和 153Sm。
60.根据权利要求57的抗体缀合物，其中所述试剂是选自下述的治疗剂或细胞毒剂抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环霉素、毒素和细胞凋亡剂。
61.根据权利要求53的抗体构建体，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。
62.根据权利要求57的抗体缀合物，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。
63.根据权利要求4的结合蛋白，其中所述结合蛋白作为晶体存在。
64.根据权利要求53的抗体构建体，其中所述抗体构建体作为晶体存在。
65.根据权利要求57的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物作为晶体存在。
66.根据权利要求63的结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
67.根据权利要求64的抗体构建体，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
68.根据权利要求65的抗体缀合物，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
69.根据权利要求63的结合蛋白，其中所述结合蛋白晶体具有比所述结合蛋白的可溶性配对物更大的体内半衰期。
70.根据权利要求64的抗体构建体，其中所述抗体构建体晶体具有比所述抗体构建体的可溶性配对物更大的体内半衰期。
71.根据权利要求65的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物晶体具有比所述抗体缀合物的可溶性配对物更大的体内半衰期。
72.根据权利要求63的结合蛋白，其中所述结合蛋白晶体保留所述非晶体形式的结合蛋白的生物学活性。
73.根据权利要求64的抗体构建体，其中所述抗体构建体晶体保留所述非晶体形式的抗体构建体的生物学活性。
74.根据权利要求65的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物晶体保留所述非晶体形式的抗体缀合物的生物学活性。
75.一种分离的核酸，其编码权利要求2中所述的结合蛋白氨基酸序列。
76.—种编码选自下述的多肽的分离的核酸包含重链可变结构域的多肽，其中所述重链可变结构域包含如权利要求2中所述的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3中的一个或多个；包含轻链可变结构域的多肽，其中所述轻链可变结构域包含如权利要求2中所述的CDR-L1、⑶R-L2和⑶R-L3中的一个或多个；以及两种多肽的组合。
77.—种载体,其包含根据权利要求76的分离的核酸。
78.根据权利要求77的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和 PBJ o
79.—种宿主细胞，其包含权利要求77中所述的载体。
80.根据权利要求79的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
81.根据权利要求80的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌细胞。
82.根据权利要求79的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
83.根据权利要求82的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
84.根据权利要求83的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自下述的动物细胞哺乳动物细胞、禽类细胞和昆虫细胞。
85.根据权利要求84的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞是CHO细胞。
86.根据权利要求84的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞是COS细胞。
87.根据权利要求83的宿主细胞，其中所述真菌细胞是酿酒酵母。
88.根据权利要求84的宿主细胞，其中所述昆虫细胞是Sf9细胞。
89.—种产生结合人DLL4的结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合人DLL4的结合蛋白的条件下在培养基中培养如权利要求79中所述的宿主细胞。
90.一种DLL4结合蛋白，其根据权利要求89的方法产生。
91.一种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包含 Ca)制剂，其中所述制剂包含如权利要求63-65中任一项中所述的结晶结合蛋白，和成分；和 (b)至少一种聚合载体。
92.根据权利要求93的组合物，其中所述聚合载体是选自下述的一种或多种的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐-烷基乙烯基醚共聚物、Pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、其掺合物及其共聚物。
93.根据权利要求91的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-β -环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
94.一种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的如权利要求91中所述的组合物的步骤。
95.一种药物组合物，其包含如权利要求2中所述的DLL4结合蛋白和药学可接受的载体。
96.权利要求95的药物组合物，其进一步包含用于治疗其中DLL4活性是有害的病症的至少一种另外试剂。
97.权利要求95的药物组合物，其中所述另外试剂选自下述治疗剂；显像剂；抗肿瘤药；化学治疗剂；血管生成抑制剂；抗VEGF抗体；抗EGFR抗体；抗cMet抗体；抗ErbB3抗体；抗HER2抗体；抗CD20抗体；阿柏西普；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；抗B7. 2抗体；CTLA4-Ig ;粘附分子阻断剂；抗E选择素抗体；抗L选择素抗体；抗细胞因子抗体或其功能片段；抗11-18抗体；抗了即抗体；抗11^-6抗体；氨甲蝶呤；皮质类固醇；环孢素；雷帕霉素；FK506 ;DNA烧化剂；顺钼；卡钼；抗微管蛋白剂；紫杉醇；多西他赛；阿霉素；吉西他滨；吉西他宾；蒽环霉素；亚得里亚霉素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；5_氟尿嘧啶(5-FU);甲酰四氢叶酸；依立替康；受体酪氨酸激酶抑制剂；凋亡抑制剂；Bcl2/BclX抑制剂；埃罗替尼；吉非替尼；C0X-2抑制剂；塞来昔布；环孢素；雷帕霉素；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂；麻醉药；止痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂；抗牛皮癣剂；皮质类固醇；促蛋白合成类固醇；促红细胞生成素；免疫接种；免疫球蛋白；免疫抑制剂；生长激素；激素替代药物；放射性药物；抗抑郁剂；抗精神病药；刺激剂；哮喘药物治疗；β激动剂；吸入类固醇；肾上腺素；其肾上腺素类似物；细胞因子；和细胞因子拮抗剂。
98.一种用于减少人DLL4活性的方法，其包括使人DLL4与如权利要求2中所述的结合蛋白接触，从而使得所述人DLL4活性减少。
99.一种用于减少患有其中DLL4活性是有害的病症的人受试者中的人DLL4活性的方法，其包括给所述人受试者施用如权利要求2中所述的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人DLL4活性减少。
100.一种用于就其中DLL4活性是有害的疾病或病症治疗受试者的方法，通过给所述受试者施用如权利要求2中所述的DLL4结合蛋白，从而使得实现治疗。
101.权利要求100的方法，其中所述病症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、下咽癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、胆管癌、小肠癌、泌尿道癌、女性生殖道癌、男性生殖道癌、内分泌腺癌、皮肤癌、血管瘤、黑素瘤、肉瘤、脑瘤、神经癌、眼肿瘤、脑膜癌、来自造血恶性肿瘤的实体瘤、肿瘤转移灶、眼新生血管形成、水肿、类风湿性关节炎、粥样硬化斑块、Crohn氏病、炎性肠病、顽固性腹水、牛皮癣、肉瘤样病、动脉硬化、败血病、溃疡病、烧伤、胰腺炎、多囊卵巢病(P0D)、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、良性前列腺肥大、T细胞急性成淋巴细胞白血病(Τ-ALL)、伴皮质下梗死和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)、多发性硬化(MS)、法洛四联症(TOF)、Alagille综合征(AS)、黄斑变性和年龄相关的黄斑变性疾病、以及特征在于异常DLL4活性的其他血管生成非依赖性疾病和依赖性疾病。
102.根据权利要求101的方法，其中所述病症是原发性和转移性癌。
103.根据权利要求101的方法，其中所述泌尿道癌选自肾癌、膀胱癌和尿道上皮癌。
104.根据权利要求101的方法，其中所述女性生殖道癌选自宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、绒毛膜癌和妊娠滋养细胞疾病。
105.根据权利要求101的方法，其中所述男性生殖道癌选自前列腺癌、精囊癌、睾丸癌和生殖细胞肿瘤。
106.根据权利要求101的方法，其中所述内分泌腺癌选自甲状腺癌、肾上腺癌和垂体癌。
107.根据权利要求101的方法，其中所述肉瘤选自骨肉瘤、软组织肉瘤和卡波济肉瘤。
108.根据权利要求101的方法，其中所述脑膜癌选自星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、许旺细胞瘤和脑膜瘤。
109.根据权利要求101的方法，其中来自造血恶性肿瘤的所述实体瘤是白血病、何杰金氏白血病、非何杰金氏白血病、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
110.110.根据权利要求101的方法，其中所述眼新生血管形成选自糖尿病失明、视网膜病变、年龄诱导的黄斑变性和发红。
111.根据权利要求101的方法，其中对于所述受试者的所述施用是通过选自下述的至少一种方式肠胃外、皮下、肌内、静脉内、动脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、推注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内和经皮。
112.—种治疗患有其中DLL4是有害的病症的患者的方法，其包括在治疗有效量的第二种试剂施用之前、同时或之后，施用如权利要求2中所述的DLL4结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自能够结合人VEGFR2的抗体或其片段；氨甲蝶呤；能够结合人TNF的抗体或其片段；皮质类固醇； 环孢素；雷帕霉素；FK506 ;非类 固醇消炎药(NSAID);放射治疗剂；抗肿瘤药；化学治疗剂；DNA烧化剂；顺钼；卡钼；抗微管蛋白剂；紫杉醇；多西他赛；紫衫酚；阿霉素；吉西他滨；吉西他宾；蒽环霉素；亚得里亚霉素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；5_氟尿嘧啶(5-FU);甲酰四氢叶酸；依立替康；受体酪氨酸激酶抑制剂；厄洛替尼；吉非替尼；C0X-2抑制剂；塞来昔布；激酶抑制剂；血管生成抑制剂；抗VEGF抗体；阿柏西普；共刺激分子阻断剂；抗B7. I抗体；抗B7. 2抗体；CTLA4-Ig ;抗CD20抗体；粘附分子阻断剂；抗LFA-I抗体；抗E选择素抗体；和抗L选择素抗体；小分子抑制剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；抗IL-18抗体；抗TNF抗体；抗IL-6抗体；抗细胞因子受体抗体；可检测标记或报道物；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂；麻醉药；止痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂；抗牛皮癣剂；皮质类固醇；促蛋白合成类固醇；促红细胞生成素；免疫接种；免疫球蛋白；免疫抑制剂；生长激素；激素替代药物；放射性药物；抗抑郁剂；抗精神病药；刺激剂；哮喘药物治疗；β激动剂；吸入类固醇；肾上腺素；肾上腺素类似物；细胞因子；和细胞因子拮抗剂。
113.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白是抗体。
114.根据权利要求113的抗体，其中所述抗体选自单克隆抗体、全长四聚免疫球蛋白、IgG分子、IgG1分子、嵌合抗体、CDR嫁接的抗体、人源化抗体和亲和力成熟的抗体。
115.根据权利要求114的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
116.根据权利要求36的结合蛋白，其中所述两个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:188 和 SEQ ID NO:197，SEQ ID NO:190 和 SEQ ID NO:197，和SEQ ID NO:191和 SEQ ID NO:197。
117.根据权利要求36的结合蛋白，其中所述两个可变结构域具有SEQID ΝΟ:181和SEQ ID NO: 185的氨基酸序列。
全文摘要
本发明描述了DLL4结合蛋白，包括抗体、CDR嫁接的抗体、人源化抗体及其DLL4结合片段、以高亲和力结合人DLL4的蛋白质、和中和DLL4和/或VEGF活性的DLL4结合蛋白。DLL4结合蛋白用于治疗或预防癌症和肿瘤且尤其用于治疗或预防肿瘤血管生成。
文档编号C07K16/18GK102906113SQ201180021478
公开日2013年1月30日 申请日期2011年2月28日 优先权日2010年3月2日
发明者Y.李, J.J.顾, S.摩根-拉普, M.陈, C-M.谢 申请人:Abbvie公司