专利名称：肠顶端膜钠/磷协同转运的芳基氟磷酸酯抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可以抑制肠顶端膜钠介导的磷协同转运的亲水性芳基氟磷酸酯，降低血磷酸盐的有效治疗方法，治疗高磷酸盐血症的方法，以及制备抑制剂的方法。
背景技术：
继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾衰竭(CRF)的一种常见的严重并发症，可导致肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒，并引起心脏疾病。由于肾磷酸盐排泄的降低，认为高磷酸盐血症会引起慢性肾功能不全患者中继发性甲状旁腺功能亢进。最近，已经确定通过减少磷酸盐负荷可以减少继发性甲状旁腺功能亢进并可能保持肾功能。在哺乳动物中，肠道磷酸盐吸收发生在近端小肠(十二指肠和空肠)的刷状缘膜。磷酸盐的吸收具有主动部分和被动部分。沿其电化学电位梯度降低方向的磷酸盐的主动摄取通过Na+/磷协同转运蛋白同Na+的摄取相结合。磷酸盐吸收的主动部分受膳食磷和血清1，25-二羟基维生素D3的调控。已报道膳食磷的变化改变NaPi II b在肠道中的表达。Na+非依赖性磷酸盐的摄取通过未知机制沿其电化学电位梯度降低方向进行。磷酸盐穿过肠道基底膜的运输机制尚未确定。查尔酮是一类具有重要生物活性的芳香酮，它们对膜运输的影响是众所周知的。根皮苷作为查尔酮的一员是一种强效的肾和肠道刷状缘膜Na+/葡萄糖协同转运蛋白的抑制剂。根皮苷的配基，根皮素，抑制包括带3蛋白(AE-1，9，10)和易化扩散葡萄糖载体(GLUT-4, 9, 14)在内的各种膜转运蛋白。磷酸化的根皮素衍生物，2’ -PP,已被证明是一种针对肠道Na+/磷协同转运蛋白但不针对主要的肾近曲小管Na+/磷协同转运蛋白的强效抑制剂。2’-PP用于治疗高磷酸盐血症的主要限制在于它是一种磷酸酯，因此，它可以被磷酸酶，包括肠顶端膜磷酸酶、碱性磷酸酶降解。因此，为了开发新的和更有效的旨在治疗由CRF引起的并会导致肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒并引起心脏疾病的继发性甲状旁腺功能亢进的药物，将不断需要新的或改进的抑制肠顶端膜Na+介导的磷酸盐协同转运的试剂。相比众所周知的可以有效治疗CRF的2’ -PP，2’ -FPP比它强效30倍而且对酯酶更稳定，代表了优于2’ -PP的主要进步和改善。在此描述的化合物、组合物和方法针对这些需求和其它目的。发明概述本发明特别提供式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物或其可药用的盐
2.权利要求I的化合物或其可药用的盐，其中R是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
3.权利要求I到2任一项的化合物或其可药用的盐，其中W选自NRa和O。
4.权利要求I到2任一项的化合物或其可药用的盐，其中W是O。
5.权利要求I到4任一项的化合物或其可药用的盐，其中Z选自单键和-C(0)-。
6.权利要求I到4任一项的化合物或其可药用的盐，其中Z是-C(0)-。
7.权利要求I到6任一项的化合物或其可药用的盐，其中X1和X2独立地选自OH和NH2。
8.权利要求I到6任一项的化合物或其可药用的盐，其中X1和X2均为0H。
9.权利要求I到8任一项的化合物或其可药用的盐，其中η是I或2。
10.权利要求I到9任一项的化合物或其可药用的盐，其中m是I或2。
11.权利要求I到10任一项的化合物或其可药用的盐，其中m是2，以及η是I。
12.权利要求I到11任一项的化合物或其可药用的盐，其中R是-CH2-CH2-,以及Z是-C(O)-ο
13.权利要求I到12任一项的化合物或其可药用的盐，其中W是0，以及X1和X2均为OH0
14.权利要求I的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为
15.权利要求I的化合物，其中所述化合物为
16.组合物，其含有权利要求I的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体。
17.治疗在哺乳动物对象中由血磷酸盐水平升高所引起的或和血磷酸盐水平升高相关的疾病的方法，所述方法包括鉴定希望降低血磷酸盐水平的对象；以及给该对象施用治疗有效量的式I的化合物
18.权利要求17的方法，其中所述对象是哺乳动物。
19.权利要求17的方法，其中所述对象是人。
20.权利要求17的方法，其中所述化合物经口施用。
21.权利要求17的方法，其中所施用的化合物是
22.治疗在有需要的患者中由血磷酸盐水平升高所引起的或和血磷酸盐水平升高相关的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求I的化合物或组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病为慢性肾衰竭。
24.权利要求23的方法，其中慢性肾衰竭相关于和/或伴随有高磷酸盐血症、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒或心脏疾病。
25.权利要求22的方法，其中所述化合物为
26.制备式I的化合物或其可药用的盐的方法，
27.权利要求26的方法，其中Pr1是
28.权利要求26的方法，其中Pr2是苄基。
29.权利要求26的方法，其中所述磷酸化试剂是亚磷酸酯。
30.权利要求29的方法，其中所述亚磷酸酯是亚磷酸二苄酯。
31.权利要求26的方法，其中所述磷酸化试剂是膦酸。
32.权利要求31的方法，其中所述膦酸是氟膦酸。
33.权利要求26的方法，其中所述还原剂包含氢气和过渡金属。
34.权利要求26的方法，其中所述氟化剂是二硝基氟苯。
35.权利要求26的方法，其中所述氟化剂是氢氟酸。
全文摘要
本发明涉及氟磷酸化物及其药物组合物，所述化合物及其组合物是肠顶端钠/磷协同转运的抑制剂，可用于治疗高磷酸盐血症、降低血磷酸盐水平以及治疗高血压。
文档编号C07F9/14GK102918050SQ201180021463
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月5日
发明者布莱恩·皮尔斯, 拉里·斯洛莫维茨 申请人:多普斯公司