专利名称：新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为微粒体前列腺素E2合酶-1 (mPGES-1)抑制剂的新化合物，包含它们的药物组合物，及其作为药物治疗和/或预防炎性疾病和相关病症(如炎性/伤害性疼痛)的用途。
背景技术：
有许多本质上为炎症的急性和慢性疾病/障碍，包括但不限于类风湿病(如类风湿性关节炎、骨关节炎)，内脏系统疾病(如炎性肠病综合症)，自身免疫性疾病(如红斑狼疮)，肺疾病(如哮喘和C0PD)。目前利用非甾体抗炎药(NSAID)和环加氧酶(COX) -2抑制剂的治疗是有效的，但普遍显示胃肠和心血管副作用。极需要既具有相同效果又改善副作用概况的新治疗选择。mPGES抑制剂显示具有改善的副作用，因为它们以下文更具体的方式阻断了 PGE2的生成。通过抑制一种或两种COX酶的亚型，NSAID和C0X-2抑制剂减少了炎症和疼痛。环加氧酶(COX)存在两种形式，一种在许多细胞和组织中组成性表达(C0X-1)，一种在炎症响应过程中在大多数细胞和组织中被促炎症反应刺激(如细胞因子)所诱导(COX-2)。COX将花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2 (PGH2)。PGH2进一步代谢为其它前列腺素包括PGE2、PGF2a、POT2、前列腺环素和血栓烷A2。这些花生四烯酸代谢产物已知具有显著的生理和病理生理活性，包括促炎症反应效应。已知PGE2尤其是强烈的促炎症反应介质，也已知诱导发热、炎症和疼痛。结果，研发的多数药物是要抑制PGE2的形成，包括“NSAID”(非甾体抗炎药物)和“昔布类 ”(选择性C0X-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制C0X-1和/或C0X-2起作用，因此减少了 PGE2的形成。然而，抑制COX的缺点是其导致了 PGH2所有下游代谢产物形成减少，其中部分已知具有有益特性。考虑到这点，通过抑制COX起作用的药物因此已知/怀疑引起不利的生物效应。例如，通过NSAID非选择性抑制COX可引起胃肠道副作用并影响血小板和肾功能。即使通过昔布类选择性抑制C0X-2，虽然同时减少了该胃肠道副作用，但是认为引起了心血管问题。不会引起上述副作用的对炎症疾病的其它治疗在临床中是真正有益的。尤其地，优选选择性抑制PGH2转化为促炎症反应介质PGE2的药物，可预期在不会相应减少其它有益的花生四烯酸代谢产物的形成的同时减少炎症响应。该抑制因此会预期减缓上述不期望的副作用。通过前列腺素E合酶(PGES)，PGH2可转化为PGE2。已经公开两种微粒体前列腺E合酶(mPGES-Ι和mPGES-2)，和一种细胞溶质前列腺素E合酶(cPGES)。认为mPGES-Ι与C0X-2密切相关，且两种酶在如炎症过程中被上调。因此能抑制mPGES-Ι的作用并减少PGE2形成的因子可能有利于炎症和更普通的急性和慢性疼痛病症的治疗。
具有mPGES-1抑制活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物公开于W02010/034796、W02010/034797、W02010/034798 和 TO2010/034799 中。PCT/EP2010/052799 公开了一大类不同的2-芳基氨基苯并咪唑，其中所述芳基具有特别的侧链。发明详述本发明从PCT/EP2010/052799的通式中进行选择，其中提供了在基于细胞的药理测试中预料不到地显示了改善活性的化合物。在酶测试中测得对mPGES-1酶具有类似亲和力的化合物可在基于细胞的测试中具有不同的效力。当与来自酶测试的数据对比时，认为来自基于细胞的药理学测试的数据获得了对治疗有效浓度/剂量更佳的预测和评价。本发明的化合物在两种测试中均显示出高效力。因此，它们可能更适于体内使用。本发明提供了式I化合物，
权利要求
1.I化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R8表示-H或氟。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 R6表不_H、_CH3、环丙基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R1 和 R2 独立地表示氯、氟、-CH3> -CH2F, -CHF2, -CF30
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R7 表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-四氢呋喃_3-基、-O-CH2-环丙基。
6.根据前述权利要求 中任一项所述的化合物，其中 A表示Cu烷基-、C3_7环烷基-Cch2烷基-、四氢呋喃基-甲基-、苯基-C^2烷基-、批啶基-甲基-、苯基-、茚满基-、吡啶基_、噻吩基_、噻唑基-、苯并噻唑基_，其中烷基_、环烷基-和杂环烷基-部分任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F, -CHF2、-CF3的取代基所取代，和芳基和杂芳基部分任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3> -CH2F, -CHF2, -CF3取代。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 M表示-Ch烷基、_C3_5环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-0H、-CN、-NH2、-OCH3> -CH3> -CH2F, -CHF2, _CF3、环丙基的取代基所取代； 或 氧杂环丁烷基_、四氢呋喃基_、氮杂环丁烷基-或吡咯烷基_，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、_CH3、-CH2F, -CHF2、-CF3的取代基所取代； 或 苯基_、茚满基_、噻吩基_、吡咯基_、吡唑基_、咪唑基_、噻唑基-或异嗔唑基_，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-ch3、-CH2F, -CHF2, -CF3的取代基所取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式Ia化合物
9.根据权利要求8所述的化合物，其中 A表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，其中后七个基团任选被一个或多个氟原子取代， 或环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中后四个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3> -CHF2、-CF3的取代基所取代； 或选自下述基团:
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式Ia或Ib化合物
11.根据前述任一所述的化合物，其选自包括下述化合物的组中
12.述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。
13.物组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并混合药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。
14.按权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症，尤其是疼痛。
15.XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIX*XX 中间体
16.根据权利要求15所述的中间体，其选自下述化合物
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其用作微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们用作治疗和/或预防炎性疾病和相关病症的药物的用途。A、M、W、R1、R2、R6、R7、R8具有说明书中限定的定义。
文档编号C07D235/30GK103097359SQ201180039690
公开日2013年5月8日 申请日期2011年8月19日 优先权日2010年8月20日
发明者H·普里普克, H·杜兹, R·库尔泽, R·普福, D·斯滕坎普, B·佩尔克曼, R·罗恩 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司