专利名称：苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途的制作方法
苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物
及其在治疗中的用途
背景技术：
本发明涉及苯烷基胺衍生物，包含这种苯烷基胺衍生物的药物组合物，及这种苯烷基胺衍生物用于治疗目的的用途。该苯烷基胺衍生物为GlyTl抑制剂。在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyTl和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl在这些区域以及前脑部位例如皮质、海马、隔膜和丘脑中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了 GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyTl参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓 度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4’_氟苯基)-3-(4’ -苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。分子克隆技术进一步揭示出GlyTl三种变异体的存在，该三种变异体被称为GlyT-la、GlyT-lb和GlyT-lc，其每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。根据临床报道，GlyTl在前脑区域中的生理作用显示出GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，其提出选择性GlyTl抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。甘氨酸转运体抑制剂在本领域中是已知的，其例如:
权利要求
1.式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二 -C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C6 -C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C2-C6烯基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二 -C1-C6烷基氨基或任选取代的C3-C12杂环基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中W为-NR8-并且Y为键，或W为键且Y为-NR9。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为键。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为C1-C4亚烷基且W为-NR8-。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4亚烷基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A2为选自亚苯-1，4-基与亚苯-1，3-基的C6-C12亚芳基，或选自亚吡啶-2，5-基与亚吡啶-2，4-基的C6-C12亚杂芳基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X1为-O-或-NR11，或X1为任选取代的C1-C4亚烷基且A2为键，或X1为任选取代的C2-C4亚炔基且A2为键。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S (O) 2-NH-A2-X-, R1-NH-S (O) ^A2-X1-, R1-C (O) -NH-A2-X1-或 R1-NH-C (O) -A2-X1^
11.如权利要求ι- ο中任一项所述的化合物，其具有下式之一
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其具有下式之一
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X2为CR12aR1'
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中X3为键。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6烷基，并且R12b为氢或C1-C6烧基。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12a和R12b—起为任选取代的C1-C4亚烷基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的C3-C12环烧基。
20.如权利要求19所述的化合物，其具有下式
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Y1为键且Y2为>CR15aR15b。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Y1为键且Y2为键。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4 烧基、1 代 C1-C4 烧基、氛基-C1-C4 烧基、CH2CN、C6-C12 芳基-C1-C4 烧基、C3-C12 环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、-C (=NH) NH2、-C (=NH) NHCN、C「C6烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R3一起为任选取代的C1-C4亚烧基。
25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R14a—起为任选取代的C1-C4亚烧基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R14b为氢。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4b为氢或C1-C6烷基。
28.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换。
29.如权利要求1 -28中任一项所述的化合物，其中R15a为氢且R15b为氢。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R15a和R15b—起为羰基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R9为氢或C1-C6烷基。
32.如权利要求1所述的化合物，其中 R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基或任选取代的C3-C12杂环基； W为键； A1为键；Q 为 _S (O) 2-； Y 为-NR9-； A2为C1-C4亚烷基或键； X1为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基； R2为氢或卤素； R3为氢； Y1为键；Y2 为 >CR15aR15b 或键； R4a为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基羰基；或 R4a、R3 一起为任选取代的C1-C6亚烷基， R4b为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、(卤代C1-C4烷基)羰基或C1-C4烷氧基羰基；或R4a、R4b 一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换；X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基； R9为氢或C1-C6烷基； R12a为氢;且 R12b为氢；或 j^l2a j^l2b 一起为任选取代的C1-C4亚烷基； R15a为氢;且R15b为氢;或Rl5a 5b 一起为羰基。
33.如权利要求1所述的化合物，其为: 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2_氨基-1-苄基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(2_氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(2_氨基-1-苄基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2_氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(4-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 2-[3-(环丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺； N-[3-(2-氨基-1-苄基-乙基)_苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺；2-{3-[(l-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺； 2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-苄基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)_苯甲酰胺； N-[3-(1-苄基-2-吗啉-4-基-乙基)_苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1_苄基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-苄基-2- 二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-苄基-2- 二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2_二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氯-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_苄基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)_苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-苄基-2-吡咯烷-1-基-乙基)_苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2_氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (2-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-乙基)-苯甲酰胺；丙烷-1-磺酸[2- (3- {苄基氨基-[1- (4-氯-苯基)-环丁基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-酰胺； {2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-LY-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；{2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯； {2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-LY-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯； #-(3-{2_氨基-l-[l-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-#_甲基丙烷-1-磺酰胺；#-(3-{2_氨基-l-[l-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)-3-氟tV-甲基丙烷-1-磺酰胺；(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)tV，1-二甲基-LY-咪唑-4-磺酰胺；(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙基}苄基)tV，1-二甲基-LY-吡唑-4-磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3- (3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 3-苄基-3-{3-[2-(1 -甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}_氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯； 3-苄基-3-[3-(2-环丙基甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酷； N- {2- [3- (3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基} -C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3- (3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3- (3-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-苄基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_苄基-1-(2,2,2-三氟-乙基)_氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_苄基-1-(2,2-二氟-乙基)_氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N- {2- [3- (3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基} -C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N-{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3_苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3_苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3_苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N-{2-[3-(3-苄基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (3-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； N-[3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苄基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_苄基-1-(2，2- 二氟-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2- {3-[3-苄基-1- (2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_苄基-1-(2-甲氧基-乙基)_氮杂环丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}_甲基-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3_[3-苄基-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_苄基-1-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2- [3- (3-苄基-1-异丙基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}_酰胺， 或其生理上耐受的盐。
34.用于治疗的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
35.包含载体和权利要求1-33中任一项所述的化合物的药物组合物。
36.在需要其的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyTl的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
37.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyTl的药物中的用途。
38.在需要其的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括对所述患者给予治疗效量的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
39.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
40.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法的权利要求1-33中任一项所述的化合物。
41.如权利要求36-40中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
42.如权利要求36-41中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍为认知障碍，例如痴呆、认知减退、或注意力缺陷障碍。
43.如权利要求42所述的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍为注意力缺陷障碍伴有过度反应。
44.如权利要求36-41中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍为焦虑障碍、情感障碍例如抑郁 症、双相性精神障碍、精神分裂症、或精神病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这种苯烷基胺衍生物的药物组合物，及这种苯烷基胺衍生物用于治疗目的的用途。该苯烷基胺衍生物为GlyT1抑制剂。
文档编号C07D207/267GK103237788SQ201180039735
公开日2013年8月7日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月13日
发明者W.安贝格, M.奥克泽, U.朗格, B.贝尔, W.霍恩贝格尔, M.梅兹勒, F.波尔基, S.特纳, C.哈钦斯 申请人:Abbvie德国有限责任两合公司, Abbvie 公司