6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物、其制备方法及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一类含苯并咪挫结构的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物，它们的 制备方法，及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重危害人类生命健康的重大疾病，据WK)报道，全世界每年有820万人 死于癌症。近年来，随着肿瘤生物学的迅速发展，针对肿瘤发生、发展机制的分子祀点治疗 药物成为研究热点，并且已有一大批此类抗肿瘤新药上市，该类药物大部分都含有嗟挫咐 结构，如吉非替巧、埃罗替巧等。基于此，近年来药物化学家对嗟挫咐类化合物进行了广泛 研究、设计并合成了大量化合物，其中有些化合物已进入临床研究阶段（参见；P.A. J如ne， N. Gray, J. Settleman,化1:脚6Rev. Drug Discov. 2009,8, 709-723.)。
[0003] 苯并咪挫环是含有两个氮原子的芳香杂环，该结构可W与金属离子配位，与酶或 受体形成氨键、发生疏水作用、电性作用、n- 31相互作用等。因此含有苯并咪挫环的药物分 子具有广泛的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫、抗高血压、抗炎、抗溃瘍等（参 见；Y. Bansal，0. Silakari，Bioorg. Med. Chem. 2012, 20,6208-6236.)。目前，已有许多含有 苯并咪挫结构的药物广泛用于治疗多种疾病：如治疗过敏性炎症的药物阿司咪挫；治疗胃 溃瘍的药物奥美拉挫；抗肿瘤药物苯达莫司汀；抗高血压药坎地沙坦；抗寄生虫药阿苯达 挫等。含有苯并咪挫结构片段药物的研究现已成为医药研发十分活跃的领域之一。基于结 构拼合原理，本专利发现含有苯并咪挫结构片段的6, 7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物具 有良好的抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类含苯并咪挫结构的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍 生物，及其制备方法和医药用途。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] -类含苯并咪挫结构的嗟咐-4-胺衍生物，它有如下通式；
[0007]
【主权项】
1. 一类含苯并咪唑结构的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通 式：
式中&代表：氢、甲基、甲氧基、羟基、氯、氟、三氟甲基； 馬代表：氢、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基； 馬代表：氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基； &代表：氢、氟、氯； R5代表：氢、氯。
2. -种制备权利要求1所述的含苯并咪唑结构的喹啉-4-胺衍生物的方法，它由下列 步骤组成： 步骤1 :将IOmmol取代苯甲酸，Ilmmol 4-硝基邻苯二胺，40g多聚磷酸（PPA)投入反 应瓶中，加热搅拌，150°C反应5小时。反应液稍微冷却后，将其缓慢倒入500ml冰水中，用 20% NaOH水溶液调节pH至6,大量固体析出。抽滤，并用水和石油醚分别洗涤，真空干燥。
步骤2 :将步骤1制得的化合物5mmol加入30mL甲醇中，室温搅拌，待其完全溶解后，加 入0. 13g 10%Pd/C，常温常压下反应5h。抽滤，将滤液中的甲醇旋干，得固体或油状产物。
步骤3 :将6, 7-二甲氧基-4-氯喹挫啉Immol与步骤2制得的化合物I. 2mmol加入 20mL异丙醇中，回流搅拌，反应5小时。旋干溶剂，柱层析分离，展开剂为二氯甲烷：甲醇= 10 : 1，得到目标化合物。
3. 权利要求1所述的含苯并咪唑结构的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物在制备 抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】一类含苯并咪唑结构的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通式：式中R1代表：氢、甲基、甲氧基、羟基、氯、氟、三氟甲基；R2代表：氢、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3代表：氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基；R4代表：氢、氟、氯；R5代表：氢、氯；研究结果表明，本发明的含苯并咪唑结构的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物对小鼠黑色素瘤细胞(F10)及人子宫颈癌细胞(Hela)有显著的抑制作用，因此本发明的含苯并咪唑结构的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤的药物。本发明公开了其制法。
【IPC分类】A61K31-517, C07D403-12, A61P35-00
【公开号】CN104725364
【申请号】CN201510116327
【发明人】薛佳宇, 石磊, 吴婷婷, 王智
【申请人】江苏省中国科学院植物研究所
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月12日