一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式会社和名古屋大 学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca 2 +拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改 善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血 管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景 看好。
[0003] 由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变 等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未 提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。
[0004] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物 的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合 强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解 度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差 异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最 终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
[0005] 本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不 同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定 性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定 性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物，所述组合物的组成为：盐酸法舒地尔1重量 份，无水碳酸钠〇. 001-0. 003重量份；所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-K α射线测量得 到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 优选地，所述组合物的组成为：盐酸法舒地尔1重量份，无水碳酸钠 0· 0015-0. 0025 重量份。
[0009] 优选地，所述组合物的组成为：盐酸法舒地尔1重量份，无水碳酸钠0. 002重量份。
[0010] 所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸法舒地尔晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本发明组合物中的盐酸法舒地尔晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸法舒地尔粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 边搅拌边升温至30°C;盐酸法舒地尔粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ; 搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醚，同时降温至-2°C ;搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为盐 酸法舒地尔、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟； 降温速度为l〇°C /小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸法 舒地尔化合物。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013] 现有技术中，针对盐酸法舒地尔的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0014] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化 合物，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量 低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配 伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸法舒地尔晶体的制备 (1) 将盐酸法舒地尔粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 边搅拌边升温至30°C;盐酸法舒地尔粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ; 搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醚，同时降温至-2°C ;搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为盐 酸法舒地尔、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟； 降温速度为l〇°C /小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸法 舒地尔化合物。
[0018] 制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 8%。
[0019] 实施例2:盐酸法舒地尔组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的盐酸法舒地尔晶体1重量份，无水碳酸钠0. 001重量份。
[0020] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸法舒地尔晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例3:盐酸法舒地尔组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的盐酸法舒地尔晶体1重量份，无水碳酸钠0. 0015重量份。
[0022] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸法舒地尔晶体和无水碳酸钠，充分