专利名称：5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1，2，3]三氮唑)_1氢-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成，属医药，化工技术领域。
背景技术：
抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。5-{I-[I-甲基-5-(2氢-[1，2，3]三氮唑)_1氢-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基类化 合物做为抗乳腺癌类药物的重要母环在近期的抗癌新药研发上正在逐步引起市场的关注。
发明内容
本专利发明了 5-{1-[1_甲基-5-(2氢-[1，2，3]三氮唑)-I氢-吲唑]-乙基}_苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成工艺即以已经批量生产的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯为原料经与硅炔取代，关成三氮唑，保护，活化酯基，格式化引入羰基，再格式化引入R(R=甲基，乙基，异丙基，苯基等)，消除羟基，脱保护，硝化，还原，最后关环。所述的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)与三甲基硅炔偶联后水解把苯环上的卤素变成炔(化合物2)，催化剂包含但不限于二三苯基膦钯，四三苯基膦钯等。所述的化合物2与三甲基硅氰关环后水解成三氮唑(化合物3)，关环温度不限于170摄氏度。所述的化合物3经苄基保护(化合物4)水解(化合物5)酰化(化合物6)后做成活性韦伯酰胺(化合物7)后与苯基格式试剂反应成化合物8的工艺路线。所述的化合物8与格式试剂上烷烃的方法，包括但不限于甲基，乙基，异丙基，苯基等，反应溶液包含但不限于四氢呋喃，乙醚，二氧六环等。所述的化合物8用三氯化铝和硼氢化钠消除羟基的方法，二者比例包含但不限于I :1，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，反应温度不限于25摄氏度到100摄氏度。所述的化合物12用乙酸和硝酸硝化成化合物13，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于乙酸，硫酸，三氟乙酸，二氯甲烷等。所述的化合物14与溴化氰关环成化合物15，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇等。上述以5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)为起始原料的化学反应路线如下
权利要求
1.所述的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯(化合物I)与三甲基硅炔偶联后水解把苯环上的卤素变成炔(化合物2)，催化剂包含但不限于二三苯基膦钯，四三苯基膦钯等。
2.所述的化合物2与三甲基硅氰关环后水解成三氮唑(化合物3)，关环温度不限于170摄氏度。
3.所述的化合物3经苄基保护(化合物4)水解(化合物5)酰化(化合物6)后做成活性韦伯酰胺(化合物7)后与苯基格式试剂反应成化合物8的工艺路线。
4.所述的化合物8与格式试剂上烷烃的方法，包括但不限于甲基，乙基，异丙基，苯基等，反应溶液包含但不限于四氢呋喃，乙醚，二氧六环等。
5.所述的化合物8用三氯化铝和硼氢化钠消除羟基的方法，二者比例包含但不限于I:1，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，反应温度不限于25摄氏度到100摄氏度。
6.所述的化合物12用乙酸和硝酸硝化成化合物13，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于乙酸，硫酸，三氟乙酸，二氯甲烷等。
7.所述的化合物14与溴化氰关环成化合物15，反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶液不限于四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇等。
全文摘要
本发明公开了5-{1-[1-甲基-5-(2氢-[1,2,3]三氮唑)-1氢-吲唑]-乙基}-苯并噁唑-2-氨基类化合物的合成工艺，即以已经批量生产的5-溴-氮甲基-蚓唑-7-甲酸甲酯为原料经与硅炔取代，关成三氮唑，保护，活化酯基，格式化引入羰基，再格式化引入R(R=甲基，乙基，异丙基，苯基等)，消除羟基，脱保护，硝化，还原，最后关环等一系列反应制备目标产物的方法。
文档编号C07D413/14GK102675301SQ20121016249
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 张福治 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司