专利名称：一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-氨基-5，6-二氯嘧啶的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术：
4-氨基-5，6- 二氯嘧啶是一种灰白色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。4-氨基-5，6- 二氯嘧啶的制备，由丙二酸二甲酯与磺酰氯反应，得到氯代丙二酸二甲酯，与乙酸甲脒关环，羟基转化为氯，4-位氯经过氨化获得目标化合物
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。本发明提供式(I)化合物
权利要求
1.一种4-氨基-5，6- 二氯嘧啶的制备方法，丙二酸二甲酯加入二氯甲烷，室温搅拌下滴加磺酰氯，反应完毕，加入水，用饱和碳酸钠溶液调PH=7-8，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物氯代丙二酸二甲酯，金属钠溶于无水乙醇，冷却，加入乙酸甲脒，升温到室温，加入化合物氯代丙二酸二甲酯，室温搅拌过夜，反应完全，过滤，滤饼用少量水溶解，用盐酸调PH2-3，有固体析出，过滤，烘干得化合物4，6- 二羟基-5-氯嘧啶，化合物4，6- 二羟基-5-氯嘧啶加入三氯氧磷，慢慢滴加三乙胺，回流过夜，原料反应完全，蒸去大部分三氯氧磷，柱层析纯化，得化合物4，5，6-三氯嘧啶，高压釜中加入化合物4，5，6-三氯嘧啶、氨水和四氢呋喃，60°C搅拌2小时，分出THF层，蒸去大部分THF，冷却至室温，过滤得粗品，用石油醚洗两遍，得目标化合物4-氨基_5，6-二氯嘧啶。
2.如权利要求I所述4-氨基-5，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于丙二酸二甲酯滴加磺酰氯，所用溶剂包括但不限于苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚和二甲基亚砜；反应温度_1(T40度；反应时间8 72小时；所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、和氢氧化钾。
3.如权利要求I所述4-氨基-5，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于化合物氯代丙二酸二甲酯与乙酸甲脒关环，所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和乙二醇；反应温度-1(T80度；反应时间5 24小时；所用酸包括但不限于盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、冰醋酸和草酸。
4.如权利要求I所述4-氨基-5，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于4，6- 二羟基-5-氯嘧啶的羟基转化为氯，所用氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、磺酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷和氯气；所用碱包括但不限于二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶和.4- 二甲氨基吡啶 ’反应温度2(Tl05度，；反应时间6 24小时。
5.如权利要求I所述4-氨基-5，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于高压釜中加入化合物4，5，6-三氯嘧啶氨化,所用溶剂包括但不限于氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水和四氢呋喃混合溶液；反应温度2(Tl20度；反应时间2 16小时。
全文摘要
本发明公开了一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，是由丙二酸二甲酯经过上氯，与乙酸甲脒关环，羟基转化为氯，4-位氯经氨化获得目标化合物的方法。
文档编号C07D239/42GK102702110SQ20121016242
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司