专利名称：一种n,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成工艺方法，属医药，化工技术领域。
背景技术：
N，5- 二甲基-2-氨基噁唑是一种黄色固体，是重要的医药中间体。现有N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成工艺，是采用以正丙醛为原料，与液溴反应，得到2-溴丙醛，然后与脲反应，生成2-氨基-5-甲基噁唑，然后与碘甲烷反应，得到N，5-二甲基-2-氨基噁唑。然而，上述工艺存在以下两点不足，其一是反应第二步产率较低，增加了生产的成本，其二是使用毒性较大的碘甲烷，对环境有危害。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明在以正丙醛为原料的前提下，与液溴反应生成2-溴丙醛，2-溴丙醛与I-甲基脲反应，得到N，5-二甲基-2-氨基噁唑。与现有工艺相比，此线路使反应减少一步，降低了反应的成本，提高了反应产率，同时不使用毒性大的碘甲烷，减少环境污染。本发明所述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是采用正丙醛为原料，1，4- 二氧六环为溶剂，在一定温度下与液溴反应，生成2-溴丙醛，反应结束后，体系为透明澄清溶液，此溶液不经处理，在氮气保护下，与新的另一种原料在100度条件下反应16小时，经后处理，过柱纯化，得到N，5- 二甲基-2-氨基噁唑。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述一定温度下与液溴反应，是指反应温度温度在-2(Γ10度进行反应。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述采用新的另一种原料，是指I-甲基脲。采用I-甲基脲，可同时解决缩短反应步骤，降低反应成本和减少环境污染等问题。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述3，4- 二氢_2Η_吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71. 4mL苯甲醇和IOOOmL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析娃月父柱粗纯化，得到161g无色油状3-节氧基-2-溴卩比唳。然后将161g3_节氧基-2-溴吡啶，47. 7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11. 7g双二苯基膦氯化钯和
2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度,并反应过夜,反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g2- (3-羟丙基)-3-羟基吡啶。然后将19. 4g2- (3-羟丙基)-3-羟基吡啶和200mL48%氢溴酸150度混合反应，反应完全后，碳酸钠调PH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得I. 9g纯品3，4- 二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。上述以正丙醛，液溴，I-甲基脲等为原料合成N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的化学反应及反应式如下
(1)2-溴丙醛的反应方程式为
1.4- r.、-·■、:c气‘Br
(2)反应完成后，得到透明澄清液，不进行后处理，直接与I-甲基脲的反应方程式为
、丫、 、X —_歷§—V0V /I+ N NH2
BrH
具体实施例方式实施例
所述3，4-二氢-2H-批喃并[3，2_b]批唳的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-轻基批啶，182g三苯基膦，71. 4mL苯甲醇和IOOOmL 二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g 3-苄氧基-2-溴吡啶，47. 7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将
11.7g双二苯基膦氯化钯和2. 9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19. 4g 2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。然后将19. 4g2- (3-羟丙基)-3-羟基吡啶和200mL48%氢溴
酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得I. 9g纯品3，4- 二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
权利要求
1.N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是采用正丙醛为原料，I，4- 二氧六环为溶剂，在一定温度下与液溴反应，生成2-溴丙醛，反应结束后，体系为透明澄清溶液，此溶液不经处理，在氮气保护下，与新的另一种原料在100度条件下反应16小时，经后处理，过柱纯化，得到N，5- 二甲基-2-氨基噁唑。
2.如权利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述一定温度下与液溴反应，是指反应温度温度在_2(T10度进行反应。
3.如权利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述采用新的另一种原料，是指I-甲基脲，采用I-甲基脲，可同时解决缩短反应步骤，降低反应成本和减少环境污染等问题。
4.如权利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是在250mL的三口瓶中加入80mL正丙烷和130mLl，4- 二氧六环，降温至-20、度，缓慢滴加·61. 2mL液溴，滴完后，升至室温搅拌，反应终点时，反应液为淡黄色透明状态，向上一步所得的透明液体中，加入89gl-甲基脲,升温至100度，反应过夜，反应结束后，冷却至室温，倒A IOOOmL水中，水相调pH至8 9，然后用CH2Cl2萃取，有机相干燥，旋转蒸干，过柱纯化，得·4.7gN, 5- 二甲基-2-氨基噁唑。
全文摘要
本发明公开了一种N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，在现有工艺基础上以正丙醛，液溴及1-甲基脲为原料，合成N,5-二甲基-2-氨基噁唑，本发明主要对现在工艺线路的不足进行了改进，一方面缩短了反应线路，降低了反应成本，另一方面采用1-甲基脲为环合原料后，不使用碘甲烷等对环境危害大的原料，减少了环境的污染。
文档编号C07D263/48GK102702127SQ20121016242
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 毛羽 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司