专利名称：一种新的α-酮缬氨酸钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成的技术领域，具体涉及a-酮缬氨酸钙的化学合成制备方法。
背景技术：
a -酮纟颜氨酸I丐，英文名a-Ketovaline Calcium,化学名称3_甲基_2_氧-丁酸钙，CAS :51828-94-5。a -酮缬氨酸钙是复方a -酮酸片(开同)的主要成分之一。a-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方a-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方a-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。据文献报道，a-酮缬氨酸钙的合成主要有以下几种方法路线I (HelveticaChimica Acta, 1982，65 (7) : 2024-2028.)采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的温度，在工业条件下较难控制。路线2 (JP54103824A和CN101514154)采用海因与丙酮反应生成亚异丙基海因，亚异丙基海因再经过水解、成盐得到产品，该路线采用海因、丙酮，氯化钙等为原料，原料简单比较适合工业化，但应该考虑水解时分解产生的大量氨气和碳酸根造成的环境污染。路线3腈醇为原料(Synthesis, 1971，(10) : 538-539.)，经 过反应，转化为a -羟基-N-叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接着水解，最后成盐得到目标产物。路线4 (Tetrahedron Letters, 1978，48:4809-4810.)用相应的酮和有机锂试剂进行加成-消去反应，生成相应的酮酸酯，再经水解一皂成盐得到目标产物。路线3、路线4原料昂贵、毒性大、污染严重、反应步骤多、成本高，因此不适合工业化生产。本发明参考已有文献(Agricultural Biology and Chemistry, 1987, 51(1) :289-290.和 Synthesis,1991:289-291.以及JP59164749)的相关论述及机理的描述，发明了一种更高收率，更低成本的制备a-酮缬氨酸钙的方法。本发明反应机理为在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，异丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成a-酮缬氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调PH，成盐，精制得a-酮缬氨酸钙。
发明内容
本发明提供了一种新的制备a -酮缬氨酸钙的方法，可以解决现有技术存在的不足。
为实现本发明的目的，这种a-酮缬氨酸钙的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a.在金属醇盐的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，控制温度在一 1(T50度，保温
0.2^2. 0 小时；b.保温完毕，加入异丁醛，控制温度在一 20 40度，保温0. 2 2. 0小时；c.保温完毕，加入碱液，控制温度在一 2(T60度，保温0. 5^10小时；
d.保温结束后，加入酸，加入有机溶剂卒取；e.合并有机相，加入碱调pH4 8，分层，有机相再加水调pH4 8，合并水相。水相加入碱调pH6 10，加入氯化钙水溶液成钙盐，保温f 3小时，降温离心，得a -酮缬氨酸钙粗品;f.将a -酮缬氨酸钙粗品溶于5 15倍重量的纯化水中，再加入(Tl. 8倍纯化水重量的有机溶剂，精制，得到a -酮缬氨酸钙精制品。所述a步骤中的金属醇盐采用甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，异戊醇钠，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，异戊醇钾，选取其中任意一种。所述步骤a中的醇溶液选自甲醇，乙醇，异丙醇。选取其中任意一种。所述步骤a中的草酸二烷基酯选自草酸二乙酯，草酸二甲酯。选取其中任意一种。所述步骤a中的金属醇盐与草酸二烷基酯的摩尔比为0. 7^1. 6。所述步骤b中的异丁醛与草酸二乙酯的摩尔比为0. 6^1. 6。所述步骤c中的碱液为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液。选取其中任意一种。碱液与草酸二乙酯的摩尔比0. 2^2. O。所述步骤d中的有机溶剂选自酯类溶剂，如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮类溶剂甲基异丁酮，环己酮；醚类溶剂如甲基叔丁基醚，乙醚，环氧丙烷，异丙醚；卤代烃二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。选取其中任意一种；步骤d中的酸为盐酸、硫酸、醋酸、甲酸，选取其中任意一种。所述步骤e中的碱选自三乙胺，二乙醇胺，吡啶，氨水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠。选取其中任意一种。步骤e中的氯化钙与草酸二乙酯的摩尔比0. 2 1. 2。所述步骤f中所述的精制用纯化水与a -酮缬氨酸钙粗品的重量比为5. (T15倍。所述步骤f中的精制用有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，丙酮，四氢呋喃。选取其中任意一种。所述步骤f中的精制用有机溶剂与纯化水的重量比为(Tl. 8倍。本发明反应机理在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，异丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成a-酮缬氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调PH，成盐，精制得a-酮缬氨酸钙。其化学反应方程式为
权利要求
1.ー种α-酮缬氨酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 a.在金属醇盐的醇溶液中，加入草酸ニ烷基酯，控制温度在一1(T50°C，保温O. 2 2. O小时； b.加入异丁醛，控制温度在一20 40で，保温O. 2 2. O小时； c.加入碱液，控制温度在一2(T60°C，保温O. 5 10小时； d.加入酸，加入有机溶剂萃取； e.合并有机相,加入碱调pH4 8，分层，有机相再加水调pH4 8，合并水相，水相加入碱调pH6 10，加入氯化钙水溶液成钙盐，保温f 3小吋，降温离心甩干，得α -酮缬氨酸钙粗品; f.将α-酮缬氨酸钙粗品溶于5 15倍重量的纯化水中，再加入(Tl.8倍纯化水重量的有机溶剂，精制，得到α-酮缬氨酸钙精制品。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，所述a步骤中的金属醇盐采用甲醇钠，こ醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，异戊醇钠，甲醇钾，こ醇钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，异戊醇钾，选取其中任意ー种。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的醇溶液选自甲醇，こ醇，异丙醇，选取其中任意ー种。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的草酸ニ烷基酯选自草酸ニこ酷，草酸ニ甲酷，选取其中任意ー种。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的金属醇盐与草酸ニ烷基酯的摩尔比为0. 7 I. 6。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的异丁醛与草酸ニこ酯的摩尔比为0. 6 I. 6。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的碱液为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，选取其中任意ー种；碱液与草酸ニこ酯的摩尔比0. 2^2. O。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的有机溶剂选自酯类溶剂こ酸こ酷，こ酸甲酷、こ酸丙酯；酮类溶剤甲基异丁酮，环己酮；醚类溶剂甲基叔丁基醚，こ醚，环氧丙烷，异丙醚；卤代烃ニ氯甲烷，氯仿，四氯化碳，选取其中任意ー种；步骤d中的酸为盐酸、硫酸、醋酸、甲酸，选取其中任意ー种。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e中的碱选自三こ胺，ニこ醇胺，吡啶，稀氨水，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，选取其中任意ー种；步骤e中的氯化钙与草酸ニこ酯的摩尔比0. 2 1.2。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤f中的精制用有机溶剂选自甲醇，こ醇，异丙醇，正丙醇，丙酮，四氢呋喃，选取其中任意ー种。
全文摘要
本发明公开了一种新的α-酮缬氨酸钙的制备方法。将草酸二乙酯滴入金属醇盐的醇溶液中，然后滴加异丁醛，保温搅拌，加入碱溶液，保温结束后，调酸，萃取，再将萃取液加入一定量的水，然后加入碱液调节pH后，滴加氯化钙水溶液成盐，得α-酮缬氨酸钙粗品，然后将α-酮缬氨酸钙粗品在纯化水和有机溶剂的混合溶剂中精制，得到α-酮缬氨酸钙精制品。该工艺反应条件温和，操作简单，步骤少，收率高，质量好，采用的原料价格低廉，无污染，没有废气和大量废渣产生，适合工业化大生产。
文档编号C07C59/185GK102675087SQ20121017169
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者傅小明, 邢亚军, 黄希 申请人:绍兴民生医药有限公司