专利名称：Salinosporamide a及其类似物的全合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些化合物，并涉及制备能够用于化学和医学领域的某些化合物的方法。
_5] 相关技术的描述癌症在美国是最主要的死亡原因。尽管已进行了重大的努力来发现治疗癌症的新方法，但是主要的治疗选择仍然是单独或联合的手术、化学疗法和放射疗法。然而，手术和放射疗法通常仅用于清楚定义类型的癌症，而在治疗患有播散性疾病的患者方面应用有限。化学疗法是通常用于治疗患有转移癌或诸如白血病的扩散癌的患者的方法。尽管化学疗法能够提供治疗益处，但由于患者的癌细胞对化疗剂形成抗药性，它经常不能导致疾病的治愈。部分地由于癌细胞可能对化疗剂形成抗药性，因此通常将这样的化疗剂联合使用来治疗患者。类似地，由例如细菌、真菌和原生动物引起的传染病越来越难以治疗和治愈。例如，越来越多的细菌、真菌和原生动物对目前的抗生素和化疗剂产生抗药性。这样的微生物的实例包括杆状菌(Bacillus)、利什曼虫(Leishmania)、痕原虫(Plasmodium)和锥虫(Trypanosoma)。此外，越来越多的疾病和医学状态被归类为炎性疾病。这样的疾病包括诸如哮喘至心血管疾病的疾病状态。尽管有新的治疗和医学进展，然而这些疾病仍持续影响全世界越来越多的人。因此，亟需另外的化学疗法、抗菌剂和抗炎剂来治疗癌症、炎性疾病和传染病。各个研究人员、学术界和公司正在进行持续的努力以鉴别新的、有潜在用途的化疗剂和抗菌剂。
海洋衍生的天然产物是潜在的、新颖的抗癌剂和抗菌剂的丰富来源。海洋非常复杂，并容纳了在压力、盐度和温度极度变化的环境中存在的多种集合的微生物。因此海洋微生物已演变出独特的代谢和生理学能力，其不仅保证在极端的和变化的生活环境中存活，而且提供了产生不会在陆地微生物中观察到的代谢物的能力(0kami，Y. 1993 J MarBiotechnol 1:59)。这样的代谢物的代表性结构种类包括萜类、肽类、聚酮化合物以及具有混合生物合成起源的化合物。很多这些分子具有可证明的抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎或免疫抑制活性(Bull, A. T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G. M. &D.J. Newman2002 Trends Pharmacol Sci 23:404;Kerr, R. G. & S.S. Kerr 1999 Exp OpinTher Patents 9:1207;Moore, B. S 1999 Nat Prod Rep 16:653;Faulkner, D. J. 2001 NatProd Rep 18:1; Mayer, A. M. & V. K. Lehmann2001 Anti cancer Res 21:2489),确认了该来源在分离无价的治疗剂中的用途。此外，代表目前市场上的抗癌剂和抗菌剂的替代机理类型的新颖的抗癌剂和抗菌剂的分离会帮助解决抗药性问题，包括任何可能被设计用于生物恐怖主义目的的病原体的基于机理的抗药性。发明概述本文所公开的实施方案一般地涉及包括杂环化合物及其类似物在内的化合物的全合成。某些实施方案涉及化合物和中间体化合物。其它实施方案涉及合成化合物和中间体化合物的独特方法。本文所公开的实施方案涉及经由通式(V)中间体化合物合成Salinosporamide A
及其类似物的方法
权利要求
1.通式⑴化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中PG1选自苄基、取代的苄基、烷基羰基、芳基烷基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚、四氢吡喃基醚、甲硅烷基醚、酯和碳酸酯。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R4是2-环己烯基。
4.如权利要求I所述的化合物，其中R3是甲基。
5.如权利要求I所述的化合物，其中R1是取代的或未取代的Cu烷基。
6.如权利要求I所述的化合物，其中所述通式⑴化合物具有下列结构
7.如权利要求I所述的化合物，其中所述通式⑴化合物具有下列结构
8.如权利要求I所述的化合物，其中所述通式⑴化合物具有下列结构
9.如权利要求I所述的化合物，其中所述通式⑴化合物具有下列结构
10.由权利要求I所述的化合物形成通式(XV)化合物的方法，其包括下列步骤 除去所述通式(X)化合物的缩醛上的PG1，其中PG1是保护基团部分，并且使用还原剂使半缩醛还原开环； 使通式(XXIV)化合物或通式(XXIVp)化合物的半酰胺醚基团断裂；以及通过使用选自以下的化合物进行内酯化反应形成4元内酯环以形成通式(XV)化合物通式(XXVI)化合物、通式(XXVII)化合物、通式(XXVIp)化合物和通式(XXVIIp)化合物；其中所述通式(XV)化合物具有下列结构
11.如权利要求10所述的方法，其中所述半酰胺醚基团的断裂是在除去PG1并使所述半缩醛还原开环之前，并且在形成所述4元内酯环之前。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述半酰胺醚基团的断裂是在除去PG1并使所述半缩醛还原开环之后，但在形成4元环之前。
13.如权利要求10所述的方法，其还包括用卤素替换所述通式(XV)化合物的C-13伯羟基，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构
14.如权利要求10所述的方法，其还包括用卤素替换所述通式(XV)化合物的C-13伯羟基基团，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构
15.如权利要求14所述的方法，其还包括下列步骤 (1)使用氧化剂氧化所述通式(XVI-B)化合物的仲羟基基团，其中所述通式(XVI-B)化合物具有下列结构
16.如权利要求14所述的方法，其还包括下列步骤 (I)反转所述通式(XVI-B)化合物的仲羟基碳中心的立体化学，其中所述通式(XVI-B)化合物具有下列结构
17.制备权利要求I所述化合物的方法，包括通过使通式(IX)化合物与含有至少一个R4的有机金属部分反应而向所述通式(IX)化合物加入R4以形成通式(X)化合物
18.如权利要求17所述的方法，其中所述有机金属部分是9-环己-2-烯基-9-硼杂双环[3. 3. I]壬焼。
19.如权利要求17所述的方法，其中 所述通式(IX)化合物具有下列结构
20.如权利要求17所述的方法，其中 所述通式(IX)化合物具有下列结构
21.如权利要求17所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列结构
22.如权利要求17所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列结构
23.制备通式(XXIII)化合物的方法，包括除去权利要求I所述化合物上的缩醛上的保护基团部分，并用还原剂使半缩醛还原开环以形成通式(XXIII)化合物
24.如权利要求23所述的方法，其中 所述通式(X)化合物具有下列结构
25.如权利要求23所述的方法，其中所述通式(X)化合物具有下列结构
26.如权利要求23所述的方法，其中所述通式(X)化合物具有下列结构
27.如权利要求23所述的方法，其中所述通式(X)化合物具有下列结构
28.制备通式(Xp)化合物的方法，包括用适当的保护基团部分保护权利要求I所述化合物的C-5仲羟基基团以形成通式(Xp)化合物
29.如权利要求28所述的方法，其还包括用酸使所述通式(Xp)化合物的半酰胺醚断裂以形成通式(XIp)化合物
30.制备通式(XI)化合物的方法，包括用酸使权利要求I所述化合物的半酰胺醚断裂以形成通式(XI)化合物
31.制备通式(XVII)化合物的方法，包括用氧化剂氧化权利要求I所述化合物的仲羟基基团以形成通式(XVII)化合物
全文摘要
本发明涉及某些化合物并涉及制备能够用于化学和医学领域的某些化合物的方法。具体地，本文描述了制备多种化合物和中间体的方法以及所述化合物和中间体本身。更具体地，本文描述了由通式(V)化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。
文档编号C07D491/048GK102718776SQ201210194579
公开日2012年10月10日 申请日期2007年4月6日 优先权日2006年4月6日
发明者凌涛涛, 凯瑟琳·麦卡瑟尔, 拉马·朗·马纳姆, 文卡塔·拉米·雷迪·马歇尔拉, 芭芭拉·克里斯蒂娜·波茨 申请人:尼瑞斯药品公司