替加环素晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了替加环素的M、N晶型及其制备方法。本发明的替加环素M晶型的粉末衍射图谱中2θ在8.8±0.2、10.1±0.2、20.4±0.2、21.8±0.2处有衍射峰。本发明提供了由替加环素N晶型制备替加环素M晶型的方法。本发明制备得到的M晶型适宜存放和运输，性质稳定，由该晶型所制备得到的粉针剂纯度高，杂质含量低，质量可控，符合药用要求。
【专利说明】替加环素晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，特别涉及替加环素晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]替加环素，商品名Tygacil，美国惠氏药物公司开发的一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。美国食品药品管理局(FDA)于2005年6月批准上市，用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或复杂腹内感染(包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染等)，以及社区获得性肺炎的治疗。目前本品已进口上市。
[0003]替加环素化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7_双(二甲氨基)-9_[(叔丁基氨基)乙酸胺基]_3，10, 12, 12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a_ 八氧并四苯-2-甲酰胺。结构如下:
【权利要求】
1.一种新的替加环素M晶型，其特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的2 Θ角在8.8±0.2、10.1±0.2,20.4±0.2,21.8±0.2处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的替加环素M晶型，其特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的2 Θ角在8.8±0.2有最高衍射峰。
3.如权利要求1或2所述的替加环素M晶型，其特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的 2Θ 角在 8.8±0.2、10.1±0.2、10.4±0.2、13.2±0.2、20.4±0.2、21.8 ±0.2、22.1 ±0.2、22.6 ±0.2处有衍射峰，进一步的，其X射线-粉末衍射图谱中2Θ 在 8.8±0.2,10.1±0.2,10.4±0.2、11.5±0.2,12.7±0.2,13.2±0.2,14.2±0.2、15.3 ± 0.2、15.8 ± 0.2、17.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.4 ± 0.2、20.9 ± 0.2、21.8 ± 0.2、22.1±0.2,22.6±0.2,26.6±0.2 处有衍射峰。
4.如权利要求1所述的替加环素M晶型，其特征在于，其DSC图谱在165-180°C之间有特征吸热峰，具体为在172°C处有特征吸热峰。
5.如权利要求1或2所述的替加环素M晶型的制备方法，包括如下步骤: (1)将替加环素N晶型加入溶剂中，控温，搅拌，析晶； (2)分离所得固体。
6.如权利要求5所述的替加环素N晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯或水的一种或两种以上。
7.一种替加环素N晶型，其特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的2 Θ角在 8.2±0.2,10.3±0.2,15.4±0.2 处有衍射峰。
8.如权利要求7所述的替加环素N晶型，其特征在于其X射线-粉末衍射(X-RD)图谱中以。为单位的2 Θ角在8.2±0.2处有最高衍射峰。
9.如权利要求7或8所述的替加环素N晶型，其特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的 2Θ 角在 5.1±0.2、8.2±0.2、10.3±0.2、13.1±0.2、15.4±0.2、19.1±0.2,21.1±0.2、21.4±0.2,22.3±0.2处有衍射峰，进一步的，其X射线-粉末衍射图谱中以。为单位的 2 Θ 角在 5.1±0.2、8.2±0.2、10.3±0.2、13.1±0.2、13.6±0.2、15.4 ± 0.2、18.8 ± 0.2、19.1 ± 0.2、21.1 ± 0.2、21.4 ± 0.2、22.3 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.6±0.2处有衍射峰。
10.如权利要求7或8所述的替加环素N晶型的制备方法，包括如下步骤: (1)将替加环素加入有机溶剂中，控温搅拌，析晶； (2)分离所得固体。
【文档编号】C07C231/24GK103833590SQ201210484377
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】李志怀, 陈肖卓, 何清超, 金凯, 刘春玲, 郝卫华, 刘磊娜, 底辉锋, 杜立民, 李少华 申请人:石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司