双环杂环化合物及其治疗用途
【专利摘要】本发明涉及双环杂环式(I)化合物：或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5，R6，R7，R8，R9，p和E如本发明所定义；本发明涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
【专利说明】双环杂环化合物及其治疗用途发明领域
[0001 ] 本发明涉及新的双环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
[0002]相关申请
本申请与2011年4月21日提交的美国临时专利申请第61/477，726号和2011年4月21日提交的英国专利申请第1106817.8号相关，其内容均以全文引用的方式并入本文中。
[0003]发明背景 i W家族
细胞凋亡抑制剂(IAP)蛋白家族包括八个成员:XIAP, cIAPU cIAP2、NAIP, ILP2、ML-1AP、生存素和BRUCE (也称为apollon)。虽然IAP家族所有8个成员的确切机制尚未完全确定，但已知IAP家族成员显示可通过对细胞凋亡酶的半胱天冬酶家族成员直接抑制的能力，来抑制程序性细胞死亡。所有IAP家族成员的共同结构特征为以一至三个副本存在的~70个氨基酸的锌结合折叠单元，也称为杆状病毒IAP重复(BIR)区域。
[0004]IAPs与其他蛋白间的许多相互作用是通过BIR区域上的表面沟槽介导的。BIR区域可根据其肽结合特异性进行分类。有三种类型的BIR区域；第III型区域(能够通过第三位置(P3)的脯氨酸，特异性地结合半胱天冬酶(以及类似半胱天冬酶的)肽(例如XIAPBIR3)、第II型区域(与第III型区域相似但不需要有脯氨酸，例如XIAP BIR2)和第I型区域(其不结合半胱天冬酶或类似的肽，例如XIAP BIR1) (Eckelman等Cell Death andDifferentiation 2008 ；15:920-928)。BIRs为小的(~70个氨基酸)Zn-结合区域并且多种蛋白使用其N-末端以与BIR区域沟槽相互作用。BIR拮抗剂防止半胱天冬酶结合BIRs，进而导致半胱天冬酶活性增加，从而导致IAPs的自动泛素化和蛋白酶体降解。
[0005]IAPs在许多癌症中过度表达，包括肾癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6 (5): 1796-803),并与肿瘤生长、发病机制以及化学和放射疗法抗性相关(Ta_ 2000)。
XiAI*
[0006]XIAP为57kDa且具有三个BIR区域的蛋白质，其第二和第三个BIR区域结合半胱天冬酶和RING-型锌指(E3连接酶)。XIAP结合多种除了半胱天冬酶以外的蛋白质，包括连接底物例如TAKl和协同因子TABl、与铜离子内稳态相关的MURRl (Burstein等，EMBO 2004 ；23:244-254)、内生抑制剂例如第二线粒体衍生的半胱天冬酶活化剂(SMAC)以及功能尚不清楚的蛋白质例如 MAGE-Dl、NRAGE(Jordan 等，J.Biol.Chem.2001;276:39985-39989)。
[0007]BIR3区域结合并抑制半胱天冬酶-9，其为半胱天冬酶活化的线粒体路径中的顶端半胱天冬酶。BIR3区域的表面沟槽与半胱天冬酶-9的小次单元的N-端相互作用，并通过无效的催化位点将半胱天冬酶-9锁定在其非活化的单体形式(Shiozaki等，Mol.Cell2003 ；11:519-527)。
[0008]除了与半胱天冬酶结合外，XIAP也可通过其他机制抑制细胞凋亡。XIAP与TAKl激酶及其协同因子TABl形成复合体，导致JNK和MAPK信号转导通路的活化，进而造成NF κ B的活化(Sanna 等，Mol Cell Biol 2002;22:1754-1766)。XIAP 也可通过促进 NF κ B 易位至细胞核和 I κ B 的降解而活化 NFk B (Hofer-Warbinek 等，J.Biol.Chem.2000 ；275:22064-22068，Levkau 等，Circ.Res.2001 ；88:282-290)。
[0009]XIAP转染的细胞能阻断各种细胞凋亡刺激所产生的程序性细胞死亡(Duckett等，EMBO 1996 ；15:2685-2694, Duckett 等，MCB 1998；18:608-615, Bratton, Lewis,Butterworth, Duckett 和 Cohen, Cell Death and Differentiation 2002 ；9:881-892)。
[0010]XIAP在所有正常组织中泛素化表达，但在许多急性和慢性白血病、前列腺、肺、肾和其他类型的肿瘤中病理性升高(Byrd等,2002 ；Ferreira等,2001 ； Hofmann等,2002 ；Krajewska等,2003 ;Schi_er等,2003 ;Tamm等,2000)。在原发性急性骨髓性白血病(AML)中，XIAP 表达与骨髓单核细胞 French-American-British (FAB)亚型 M4/M5 (P < 0.05)相关，并与AML胚细胞中单核细胞标记的表达相关。此外，发现XIAP在正常单核细胞中过度表达，但在粒细胞中未检测到。在AML中，XIAP表达在具有良好细胞遗传学的患者中明显低于具有中等或较弱细胞遗传学的患者(η = 74 ；Ρ < 0.05) (Tamm等，Hematol.J.2004 ；5(6):489-95)。
[0011] 过度表达会造成细胞对多试剂疗法产生抵抗，并造成较差的疾病临床治疗效果，包括 AML、肾癌、黑色素瘤(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6:1796-1803)和肺癌(Hofmann 等，J.Cancer Res.Clin.0ncology 2002 ； 128 (10):554-60)。
[0012]XIAP通过翻译起始的帽-非依赖型机制进行翻译，其由定位于5’非翻译区中唯一的内核糖体进入位点(IRES)序列单元所介导。当大多数细胞蛋白合成被抑制时，在细胞应激状态的过程中，此机制可使XIAP mRNA活化翻译。对应激所产生的XIAP翻译向上调节增加对辐射诱发的细胞死亡的抗性(Holcik等，Oncogene 2000 ；19:4174-4177)。
[0013]XIAP抑制已经通过各种技术在体外进行研究，包括RNA沉默、基因敲除、肽配体模拟物和小分子拮抗剂，并已显示可作为单一疗法促进细胞凋亡且使多种肿瘤类型对化学疗法敏感，包括膀胱(Kunze等，2008 ；28(4B):2259-63)。XIAP敲除小鼠可在预期的孟德尔频率下出生，无明显的身体或组织学缺陷，并具有正常的寿命(Harlin等，Mol.Cell Biol.2001 ；21 (10):3604-3608)。这表明缺乏XIAP活性不会对正常组织产生毒性，并建议作为肿瘤细胞的治疗窗口。需注意的是，在XIAP敲除小鼠中，cIAPl和cIAP2水平向上调节，并可通过代偿机制保护病变，暗示完全抑制可能需要功能上的敲除。同样地，cIAPl和CIAP2敲除小鼠也是无症状的(Conze等，Mol.Biol.Cell 2005 ；25(8):3348-56)。当未在小鼠中造成明显表型的IAPs的任一项缺乏时，cIAPl和cIAP2或XIAP缺失会导致中期胚胎死亡(Moulin, EMBO J.,2012)。
[0014]内源性IAP拮抗剂例如SMAC已被用于证实此家族的成员可作为治疗剂的靶点。SMAC肽使肿瘤细胞产生化学敏感性，并且与钼和异体移植中肿瘤坏死因子α -相关的凋亡诱导配体(TRAIL)组合，导致肿瘤生长延迟(Fulda等，Nat.Med.2002 ;808_815 ;Yang等，Cancer Res.2003；63:831-837)。
[0015]天然产物信筒子醌被认为可与XIAP的BIR3区域的表面沟槽结合，且结合亲和力与天然SMAC肽相似。信筒子醌在体外诱导细胞系细胞凋亡并导致异体移植的肿瘤生长延迟(Nikolovska-Coleska 等，J.Med.Chem.2004 ；47 (10):2430-2440 ;Chitra 等，Chemotherapy 1994 ；40:109-113)。[0016]XIAP反义寡核苷酸已被开发作为实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗剂。在体外，已证实这些反义寡核苷酸可抑制~70%的蛋白质表达水平、诱导细胞凋亡并使细胞对化学治疗敏感且延迟体内肿瘤生长。这些试剂中的一个，AEG351156，已在临床试验中进行研究(Hu 等，Clin.Cancer Res.2003 ；9:2826-2836 ;Cummings 等，Br.J.Cancer 2005 ；92:532-538)。
[0017]已开发的XIAP的小分子拮抗剂包括多肽模拟物以及合成试剂。多肽模拟物标靶BIR3区域，其模拟半胱天冬酶-9结合至XIAP的SMAC阻断，已证实作为单一试剂可诱导各种肿瘤细胞系的细胞凋亡，也可作为化疗增敏剂且目前正在进行临床上进一步的研究(Oost 等，J.Med.Chem.2004 ;47:4417-4426 ;Sun 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005 ；15:793-797)。
[0018]BIR3和BIR2区域的合成小分子拮抗剂在各种不同模型中也证明具有抗肿瘤活性，包括膜联蛋白-V染色的细胞凋亡诱导和对NCI60细胞系盘中超过三分之一的IC50为〈ΙΟμΜ。XIAP拮抗剂也诱导5种慢性淋巴细胞白血病细胞系的5种和5种急性骨髓性白血病细胞系的4种的原代培养的白血病细胞的剂量依赖性细胞死亡(Schimmer等,Cancer Cell2004 ；5:25-35 ；Berezovskaya 等，Cancer Res.2005 ；65 (6):2378-86)。
[0019]肿瘤细胞系中XIAP蛋白质的高水平与某些抗癌药物的敏感性呈现负相关，特别是阿糖胞苷和其他核苷(Tamm 等，Clin.Cancer Research 2000 ；6:1796-1803) ? 在胰腺癌的两种临床前模型的体内试验中，XIAP抑制可增强TRAIL诱导的抗肿瘤活性(Vogler2008)。基因表达和转染研究表明，细胞凋亡抑制剂XIAP的表达增加在失巢凋亡抵抗和循环的人前列腺癌细胞的存活中起重要作用，由此促进转移。发现小分子拮抗剂在这些模型中具有抗转移作用(Berezovskaya 等，Cancer Res.2005 ；65 (6):2378-86)。
[0020]发现XIAP也与涉及癌症和其他疾病的其他通路有关，并且这些也可能收益于XIAP标靶试剂。XIAP的RING手`指区域的E3连接酶活性能够与TABl和上游BMP受体(I型)结合，表明XIAP可能在TGF-β -介导的通路中进行信号传递(Yamaguchi等，EMBO 1999 ；179-187)。已证实黏着斑激酶(FAK)过表达可导致XIAP表达上调(Sonoda等，J.Biol.Chem.2000;275:16309-16315)。Ε3连接酶是具有吸引力的治疗靶点，且正在开发在其他蛋白质例如MDM2中标革巴这一活性的分子(Vassilev等，Science 2004 ；303:844-848)。XIAP连接酶活性的直接或间接抑制也可能在癌症和其他疾病的治疗中是有用的。由控制程序性细胞死亡中IAP功能抑制所引起的细胞凋亡信号传导调节异常也与多种疾病相关，包括与细胞聚集相关的病症(例如癌症、自身免疫、炎症和再狭窄)或过度凋亡导致细胞损失的病症(例如中风、心脏衰竭、神经变性例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS、缺血(中风、心肌梗塞)和骨质疏松症)。
[0021]XIAP在实验性自身免疫性脑脊髓炎中是重要的细胞凋亡调节剂且是治疗自身免疫性疾病例如多发性硬化(MS)的潜在药理靶点(Moore等，2004 ;203 (I):79-93)。MS的动物模型中XIAP反向麻痹的反向介导敲除表明，标靶XIAP和或许其他IAPs的治疗可能在MS的治疗中是有用的(Hebb 等，Curr.Drug Disc.Tech.2008 ;5 (I):75-7)。
[0022]cIAPl, cIAP-2、XIAP和生存素在恶性胸膜间皮瘤中过度表达且与培养的间皮瘤细胞对顺钼的很大程度的抗药性有关。间皮瘤患者中，手术肿瘤切除前循环的TNF-α水平与手术后相比显著增高。TNF-α造成IAP-1、IAP-2和XIAP的mRNA和蛋白质水平升高(Gordon等，2007)。NF-κ b向上调节在响应暴露于石棉纤维的炎症效应的间皮瘤中起重要的存活作用(Sartore-Bianchi等，2007)。IAP拮抗剂具有逆转TNF-α的促生存效应的潜倉泛。
[0023]一旦CIAP1&2减少，细胞系向上调节TNF-α表达的能力足够以自分泌方式起作用并杀死细胞，这被认为对IAP活性是重要的(Nature Reviews Cancer (2010), 10(8),561-74，Gryd-Hansen，Μ)。然而，在体内，某些肿瘤类型被促炎细胞因子网络所包围，并因此肿瘤细胞的cIAPl/2减少被转向通过细胞凋亡杀死细胞，可诱发经由TNF-α (或其他死亡受体的细胞因子激动剂)的细胞凋亡，其中TNF-α由肿瘤微环境中的周围细胞所产生，例如肿瘤相关的巨噬细胞，或由肿瘤细胞本身所生成。某些肿瘤类型例如乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤表现出这一 “炎症表型”，其可能被IAP拮抗剂所标靶。
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[0024]细胞IAP (cIAP) I和2是IAP家族中密切相关的成员，具有3个BIR区域、RING区域和半胱天冬酶募集(CARD)区域。功能性核输出信号位于cIAPl的CARD区域中，其对细胞分化是很重要的(Plenchette等，Blood 2004;104:2035-2043)。此CARD区域的存在对蛋白质的IAP家族中的cIAPl和CIAP2来说是独特的。这两个基因前后存在于染色体llq22上，且其高度相似性被认为由基因复制所引起。
[0025]如同XIAP和生存素，cIAPl在肿瘤细胞系中广泛表达，且已发现特别是在直肠结肠癌，以及肺癌、卵巢癌、肾癌、CNS癌和乳腺癌中高水平表达(Tamm等，Clin.Cancer Res.2000 ；6 =1796-1803)。一般cIAP2表达更受限制且被认为是通过cIAPl的结构泛素化和降解来调节(Conze等，Mol.Biol.Cell 2005 ；25(8):3348-56 ;Mahoney等，PNAS 2008 ; 105:11778-11783)。免疫组织化学和蛋白免疫印迹分析确认cIAPl和cIAP2作为潜在的致癌基因在多种具有或不具有高拷贝数的肺癌中过度表达(Dia等，Human Mol.Genetics 2003 ；12(7):791-801)。cIAPl表达水平似乎优先在低阶段腺癌中起重要作用(Hofmann等，J.Cancer Res.Clin.0ncology 2002 ； 128 (10):554-60)。
`[0026]如同XIAP所观察到的，cIAPl和cIAP2水平增加和内源性抑制剂水平下降与化学抗性相关。在体外，已发现cIAP过度表达与对DNA烷基化试剂例如卡钼、顺钼和拓扑异构酶抑制剂 VP-16 的抗性相关(Tamm 等，Clin.Cancer Res.2000;6:1796-1803)。发现在顺钼和阿霉素治疗后，甲状腺癌细胞中cIAPl和生存素的水平很高。细胞对化疗如紫杉醇的抗性显示可降低SMAC的表达和从线粒体中释放最少量(minimal)的此类蛋白质。已发现cIAPl和生存素的下调可增加顺钼和阿霉素的细胞毒性，而SMAC的过度表达可改善紫杉醇的疗效。然而，由RNA干扰所造成的cIAPl和生存素基因沉默可恢复对阿霉素和顺钼的敏感性(Tirro 等；Cancer Res.2006 ；66(8):4263-72)。
[0027]SMAC模拟物例如LBW242起先被认为主要靶标XIAP。然而，研究显示靶标cIAPl以在细胞中通过自身泛素化而降解(Yang等，J.Biol.Chem.2004 ;279 (17): 16963-16970)且可能促进了随之发生的细胞凋亡效应。发现cIAPl和肿瘤坏死因子(TNF)-Ci诱导(或模拟)的SiRNA可以协同方式结合且使细胞系更具敏感性(Gaither等Cancer Res.2007 ；67(24):11493-11498)。
[0028]已证实cIAPl和信号通路的重要调节剂，其参与各种不同的生物过程，特别是先天和适应性免疫以及增殖和存活。NFkB通路失调(deregulation)与炎症和癌症相关，包括肝炎和溃疡性结肠炎、胃炎、肝细胞癌、结肠直肠癌和胃癌以及血管生成和转移(Shen 等，Apoptosis 2009 ；14:348-363)。
[0029]在配体结合上，TNF受体(TNFR)募集TNFR-相关死亡区域(TRADD)和受体相互作用蛋白(RIP) I。然后，TRAF2和cIAPl/cIAP2募集形成大细胞膜复合体。RIPl被泛素化且这些聚泛素链作为下游激酶的停泊位点，造成NF κ B通路信号效应(Ea等，Mol.Cell 2006 ；22:245-257 ;Wu等，Nat.Cell Biol.2006 ；8:398-406)。虽然衍生作用是复杂的且尚未完全清楚，但cIAPl和cIAP2被认为是TNF- α介导的NF κ B信号调节以及结构性(配体非依赖的/典型的)NFkB信号传导的关键组分(Varfolomeev等，Cell 2007 ；131 (4):669-81)。已证实cIAPl和cIAP2可与TRAF2结合，其中TRAF2为在典型的和替代的NF κ B通路以及MAPK通路信号传导通路中起作用的衔接蛋白(Rothe等，Cell 2005;83:1243-1252)。在体外，cIAPl 和 cIAP2 直接标靶RIPl 进行泛素化(Betrand等，Mol.Cell 2008 ；30:689-700)。
[0030]TNF-α调控多种细胞功能，包括细胞凋亡、炎症、免疫反应和细胞生长与分化(Trace等，Annu.Rev.Med.1994 ；45:491-503)，且治疗性IAP拮抗剂可能在这些功能受到影响的条件下是有益的。
[0031]TNF- α的产生在许多恶性肿瘤中观察到，且其是驱动肿瘤发展和/或进展的癌症相关炎症的关键驱动子之一。ClAPs保护癌细胞免受TNF-α的致死作用。
NA!!*
[0032]NAIP 是第一个被发现的 IAP (Roy 等，Cell 1995 ；80:167-178)。NAIP 在 IAPs 中是独特的，因其具有核苷酸结合和寡聚化区域，以及类似于那些包含在通常参与先天免疫的蛋白质中的富含亮氨酸重复序列。有迹象表明，NAIP也可能在某些癌症中过度表达，包括乳腺癌和食管癌(Nemoto 等，Exp.Mol.Pathol.2004 ；76(3):253-9)以及 MS (Choi 等，J.Korean Med.2007 ；22 Suppl:S17_23 ;Hebb 等 ，Mult.Sclerosis 2008; 14 (5):577-94)。
Ml -1 \P
[0033]细胞凋亡蛋白的黑色素瘤抑制剂(ML-1AP)含有单一 BIR和RING手指结构。ML-1AP是死亡受体和化疗剂所诱导的细胞凋亡的强大抑制剂，可能作为下游效应物半胱天冬酶的直接抑制剂起作用(Vucic 等，Curr.Biol.2000 ；10(21):1359-66)。ML-1AP 也称为含杆状病毒IAP重复蛋白7(BIRC7)、肾脏细胞凋亡蛋白抑制剂(KIAP)、RING手指蛋白50 (RNF50)和Livin。ML-1AP的BIR区域具有抗凋亡活性所必需的进化上保守的折叠。已发现，大部分的黑色素瘤细胞系与原发性黑色素瘤细胞相比表达高水平的ML-1AP，其中原发性黑色素瘤细胞的表达水平检测不到。这些黑色素瘤细胞明显更耐药物诱导的细胞凋亡。ML-1AP的表达升高使黑色素瘤细胞对凋亡刺激产生抗性，并从而可能促进该恶性肿瘤的发病机制。
I1P-2
[0034]ILP-2也称为BIRC8，其具有单一 BIR区域和RING区域。ILP-2仅在睾丸的正常细胞中表达，并与半胱天冬酶 9 结合(Richter 等，Mol.Cell.Biol.2001;21:4292-301)。
[0035]生存素
生存素也称为BIRC5，其抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶7，但其主要功能是调节有丝分裂进程，而不是调节细胞凋亡。生存素促进有丝分裂纺锤体中微管的形成，对抗细胞周期过程中的细胞凋亡。生存素所引起的细胞凋亡抑制可预测结肠直肠癌(Kawasaki等，CancerRes.1998 ;58 (22):5071-5074)和 III 期胃癌(Song等，Japanese J.Clin.0ncol.2009 ；39(5) =290-296)的效果不佳。
HRl ( I:
[0036]BRUCE (含 BIR 重复单兀的泛素结合酶)(BIR repeat-containingubi quit in-conjugating enzyme)为高尔基体外侧网络(trans-Golgi network)中的外在膜蛋白，其具有单一的BIR区域，并与生存素最为相似。BRUCE可通过三种机制加以抑制:(i)SMAC结合，(ii)HtrA2蛋白酶和(iii)半胱天冬酶介导的裂解。此外，BRUCE通过泛素结合(UBC)区域，而作为E2/E3泛素连接酶。
[0037]发明概述
本发明提供式(I)化合物。本发明提供用于治疗，特别是用于癌症治疗的化合物。该式(I)化合物可作为IAP蛋白家族(IAP)的拮抗剂，并且特别是XIAP，和/或ClAP (例如cIAPl和/或cIAP2)并且可用于治疗IAP-介导的疾病状态。
[0038]根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物:
【权利要求】
1.式⑴化合物:
2.如权利要求1所定义的化合物，其中Q代表N。
3.如权利要求1或2所定义的化合物，其中环E代表吡啶基，哒嗪基或苯基。
4.如权利要求3所定义的化合物，其中环E代表吡啶基。
5.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其中R1代表任选被一个或多个Ra基团例如卤素取代的Q_4烷基。
6.如权利要求5所定义的化合物，其中R1代表甲基。
7.如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，其中R2a和R2b为氢。
8.如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，其中1^和巧独立地选自氢，C1-S 烷基，-C (=0) NH(2_q) (Cu 烷基)q，-(CH2)s-(3-12 兀杂环基)，_ (CH2) S_C3_12 碳环基和-C (=0) - (3-12元杂环基)，以及-C (=0) -c3_12碳环基，其中所述CV6烷基，杂环基和碳环基可任选被一个或多个Rb基团取代。
9.如权利要求8所定义的化合物，其中R3IPR3b中一个代表氢而另一个代表:(V6烷基，任选被卤素，-(CRxRy) s-0-Rz 取代；-(CH2) S-NRXC (=0) Ry)「C (=0) NH(2_q) (C1^6 烷基)，；-(CH2)s- (3-6元杂环基)；或-C (=0) - (3-6元杂环基)，其中所述杂环基可任选被一个或多个Rb基团取代。
10.如权利要求8或9所定义的化合物，其中R3b为氢，且R3a为 -CH2-(6元饱和杂环基)，例如-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基或-CH2-吗啉基，其中所述杂环基可任选被一个或多个Rb基团(例如=0，Cp6烷基(例如甲基或乙基)或-(CRxRy)s-0-Rz (例如-CH2OCH3))取代。
11.如权利要求8至10中任一项所定义的化合物，其中R3b为氢，且R3a为任选被一个或多个Rb基团(例如Cp6烷基，例如甲基)取代的-CH2- (4-吗啉基)。
12.如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，其中R5代表氢。
13.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物，其中R6和R7独立地选自氢，C1^6烷基，_￥-(:3_6碳环基；-2-(3-12元杂环基)(CRxRy) S-C(=0) ORz ;或-(CRxRy) s-0-Rzo
14.如权利要求13所定义的化合物，其中R6和R7均为甲基。
15.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物，其中R6和R7基团与其连接的碳原子一起连接形成3-6元完全饱和碳环基或杂环基，且其可任选稠合至5-6元芳香碳环基或杂环基环，其中所述碳环基和杂环基可任选被1、2或3个Rb基团取代。
16.如权利要求1至15中任一项所定义的化合物，其中P为I且R8选自卤素，=0，CV6烷基和-(CRxRy) s-0-Rz。
17.如权利要求1至16中任一项所定义的化合物，其中P为O。
18.如权利要求1至17中任一项所定义的化合物，其中R9选自 卤素，-(CH2)s-CN, C^8 烷基，-Y-C3_12 碳环基，-Z-(3-12 元杂环基)，-S(O)q-(CRxRy)S-Rz或-(CH2)s-SO2NRxRy,其中所述碳环基或杂环基可任选被一个或多个Rb基团例如=0，卤素，C1^6 烷基，-(CH2) S-CN 或-(CRxRy) s-0-Rz 取代。
19.如权利要求18所定义的化合物，其中R9选自氯，氟，溴，-CN，甲基，乙基，丙基，异丁基，丁基，-(CH2) 2-CH (CH3) 2)，- CH2-苯基，-CF2-苯基，-CH (CH3)-苯基，-CH (OCH3)-苯基，-C (=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，_ C(=0)_ 苯基，-CF2-环丙基，-CF2-环丁基，-CF2-CH2-环丁基，-环戊基，-环戊烯基，-CH2-环己基，环己基，环己烯基，-吡唑基，-呋喃基，-噻吩基，-噁二唑基，-四唑基，-苯并呋喃基，-CH2-吡咯烷基，-SO2CH3,-SO2-CH2CH(CH3)2, - SO2-CH2-苯基，-SO2N(CH3)2，其中所述苯基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，四唑基，苯并呋喃基或吡咯烷基可任选被一个或多个Rb基团例如=0，氟，氯，甲基，-CN或甲氧基取代。
20.如权利要求19所定义的化合物，其中R9选自-(CRxRiV2-环丙基，-(CRxRO-环丁基，-(CRxRy)-苯基，乙基，丙基或丁基，每个所述基团可任选被一个或多个卤素原子(例如氟)取代且其中Rx和Ry独立地选自氢和氟。
21.如权利要求20所定义的化合物，其中R9为-CH2-(4-氟苯基)。
22.如权利要求1所定义的化合物,其为式(Ic)化合物:
23.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Ii)a或(Ii)b化合物:
24.如权利要求1所定义的化合物，其为式(1103或(Ik)b化合物:
25.如权利要求1所定义的化合物，其为式(Im)或(In)化合物::丫'O
26.如权利要求1所定义的化合物，其中化合物为选自实施例1至266的化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物。
27.药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所定义的式(I)化合物。
28.药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所定义的式(I)化合物，以及一种或多种治疗剂。
29.权利要求1至26中任一项所定义的化合物，其用于治疗。
30.权利要求1至26中任一项所定义的化合物，其用于预防或治疗IAP，例如XIAP和/或cIAP介导的疾病状态或病状。
31.权利要求1至26中任一项所定义的化合物，其用于预防或治疗过度表达IAP，例如XIAP和/或cIAP的疾病状态或病状。
32.权利要求1至26中任一项所定义的化合物，其用于预防或治疗本文所述的疾病状态或病状。
33.权利要求1至26中任一项所定义的化合物，其用于预防或治疗癌症。
34.权利要求1至26中任一项所定义的式(I)化合物，其与一种或多种(例如I或2)其他治疗剂(例如抗癌剂)组合。
35.权利要求1至26中任一项所定义的式(I)化合物，其与一种或多种(例如I或2)其他治疗剂(例如抗癌剂)组合，用于治疗，例如预防或治疗癌症。
36.一种用于制备如权利要求1至26中任一项所定义的式(I)化合物的方法，其包括: (a)⑴使式(II)化合物:
37.一种用于制备如权利要求36所定义的式(I)化合物的方法，其中将式(I)化合物或其保护衍生物互变为另一式(I)化合物或其保护衍生物包括以下反应:
【文档编号】C07D471/04GK103492376SQ201280019180
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】A.J-A.伍尔福特, S.霍华德, I.M.布克, G.切萨里, C.N.约翰逊, E.塔马尼尼, J.E.H.戴, E.恰尔帕林, T.D.海特曼, M.弗雷德里克森, C.M.格里菲斯-琼斯 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司