双环稠杂环化合物及其用途和药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一类如下通式(I)表示的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐及其用途。具体地，所述化合物可用作PI3K抑制剂，因此可用于治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病和病症。本发明还涉及含有这类化合物作为PI3K抑制剂的药物组合物。
【专利说明】双环稠杂环化合物及其用途和药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体地说，本发明涉及一类双环稠杂环化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐及其用途。该类化合物可用作PI3K抑制剂，因此可用于治疗由PI3K-AKT-mT0R信号通路功能失调而导致的疾病和病症。本发明还涉及含有这类化合物作为PI3K抑制剂的药物组合物。
【背景技术】[0002]磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide3_kinases,PI3K)为一类脂激酶。作为受体型酪氨酸激酶及G蛋白偶联受体主要的下游效应器，PI3K通过磷酸化4，5- 二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其转化为3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而将各种生长因子及细胞因子的信号传至细胞内。PIP3做为细胞内第二信使可以激活AKT(PKB)以及其他下游的效应器从而引起一系列的生物学效应。mTOR是AKT下游重要的效应器之一，其为丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶(PIKK)家族，mTOR与PI3K 二者的催化域具有高度的同源性。(Vivanco I, Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer2002 ;2:489-501)。mTOR 存在着两种结构和功能不同的复合物:mT0RCl (mTOR复合物I)和mT0RC2 (mTOR复合物2)。
[0003]根据PI3K的结构特点和底物特异性不同可将其分为1、I1、III三类，其中以I类研究得最为深入。I类PI3K为异源二聚体，由一个催化亚基(分子量IlOkDa,表示为PllO)和一个调节亚基组成，包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κy及ΡΙ3Κδ四个同源异构体，其催化亚基分别为 PlIOa、pllO β、pllO Y 及 pi 10 δ (Kong DX, Yamori T.Curr.Med.Chem.2009 ；16:2839-2854)。
[0004]ΡΙ3Κ—经激活，能磷酸化ΡΙΡ2为ΡΙΡ3，ΡΙΡ3作为细胞内重要的第二信使，可与PDKl和AKT的PH结构域结合而将它们募集至细胞膜。然后TOKl磷酸化AKT的T308位点和mT0RC2磷酸化AKT的S473位点使得AKT完全激活，激活后的AKT再将信号传递给下游的效应器，如mTORCl，从而调控细胞增殖、存活、凋亡、血管生成等生物学过程。肿瘤抑制基因蛋白PTEN作为一个磷酯酶，其催化PIP3脱磷酸化成PIP2，从而拮抗PI3K的作用，负性调节PI3K信号通路。而被AKT激活后的mTORCl则能磷酸化多个下游底物，如S6K、4EBP1等从而调控mRNA的翻译、蛋白合成，促进细胞生长和增殖。
[0005]PI3K-AKT-mT0R信号通路调控着细胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等众多细胞生物学过程，而这些生物学过程与多种疾病和病症的发生发展相关，特别是在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如恶性肿瘤)、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。恶性肿瘤的实例包括白血病、脑部恶性肿瘤、肾、胃、皮肤、肌肉、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的恶性肿瘤(Vivanco I, Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer2002 ；2:489-501)。
[0006]近年来人类肿瘤基因组学的研究表明，在多种人类肿瘤中，PI3K-AKT_mT0R信号通路由于其中的许多关键节点蛋白的编码基因存在突变而过度激活，如编码PI3K的基因在多种肿瘤中存在不同程度的功能获得性突变、扩增或过度表达，而PTEN则普遍缺失，这些使得抑制PI3K活性成为肿瘤治疗的重要策略(Liu PX, Cheng HL, Roberts TM，ZhaoJJ.Nat.Rev.Drug Discovery 2009;8:627-644)。目前已有数个PI3K抑制剂进入临床研究阶段，这预示着PI3K抑制剂极有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。
[0007]本发明正是针对PI3K靶标，开发能够治疗由PI3K-AKT_mT0R信号通路功能失调而导致的疾病或病症(特别是肿瘤)的药物。
【发明内容】
[0008]本发明的一个目的是提供一类双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐。
[0009]本发明的又一目的是提供该类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐作为PI3K抑制剂在制备治疗由PI3K-AKT-mT0R信号通路功能失调而导致的疾病或病症的药物中的用途。
[0010]本发明的再一目的是提供包含该类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐作为PI3K抑制剂的药物组合物。
[0011]根据本发明的目的，提供了具有如下通式(I)表示的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐:
[0012]
【权利要求】
1.一种具有如下通式(I)表示的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中， 环A为含有1-2个N原子的6元杂芳环，环B为苯环或者含有1-2个选自N、O和S中的杂原子且N原子非必须地被C1-C6烷基取代的5元或6元杂芳环， R1为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6元杂芳基，所述杂芳基非必须地被1-2个选自氨基和C1-C4烷基中的基团所取代:， R2为H、氨基、甲基、乙基、正丙基或异丙基； R3为-NHSO2R4,其中R4为卤素取代的苯基， X为C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R2 为 H; 环AB为选自下列基团中的一种:
4.根据权利要求3所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中， R5为H、氨基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
5.根据权利要求4所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，通式I表示的化合物为下列化合物之一:
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，并可任选进一步包含药学上可接受的载体、助剂或辅料。
7.权利要求1-5中任一项所述的双环稠杂环化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗由PI3K-AKT-mT0R信号通路功能失调而导致的疾病或病症的药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述疾病和病症为:增殖性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和/或神经疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述增殖性疾病为恶性肿瘤，所述代谢/内分泌障碍为糖尿病或肥胖症，所述恶性肿瘤为肉瘤、白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌以及皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述脑肿瘤为恶性神经胶质瘤，所述肉瘤为人横纹肌肉瘤。
【文档编号】C07D401/14GK103626783SQ201210301563
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月22日 优先权日:2012年8月22日
【发明者】沈竞康, 丁健, 蒙凌华, 孟韬, 周华勇, 马兰萍, 胡定宇, 王昕 , 王艺, 陈奕 申请人:中国科学院上海药物研究所