用于制备七氟烷的方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于形成七氟烷的方法，其包括（i）组合氯代六氟醚、亲核氟化试剂和包含七氟烷的溶剂，以形成初始反应混合物；以及（ii）使所述初始反应混合物反应，以形成相对于存在于所述初始反应混合物中的七氟烷的量另外的七氟烷。本发明也涉及一种用于形成七氟烷的方法，其包括：在初始反应混合物中引发氯代六氟醚与亲核氟化试剂之间的反应，由此相对于存在于初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反应混合物还包含含有七氟烷的溶剂。
【专利说明】用于制备七氟烷的方法
【技术领域】
[0001]本公开通常涉及制备七氟烷(1，1，1，3，3，3_六氟-2-(氟甲氧基)丙烷)的方法。更特别地，本公开涉及使用七氟烷的所需终产物作为溶剂，由氯代六氟醚(chlorosevoether) (I, I, I, 3，3，3_六氟_2_(氯甲氧基)丙烷)和亲核氟化试剂的反应合成七氟烷。
【背景技术】
[0002]七氟烷为通常通过吸入而给药，以引起和/或保持全身麻醉的卤代挥发性麻醉剂。美国专利N0.5，886，239描述了一种用于合成七氟烷的方法，其涉及使用胺氢氟酸盐氟化氯代六氟醚。‘239专利公开了摩尔过量的前体氯代六氟醚可包括于反应中以充当溶剂(第3栏，第38-42行)。在实例I中，在合成中使用0.5摩尔过量的氯代六氟醚(相当于相对于1.0摩尔当量的HF含有1.5摩尔当量的氯代六氟醚的初始反应混合物)，以产生含有63.6%七氟烷和35.4%氯代六氟醚的有机层。尽管在示例性的合成中获得了 95%的七氟烷转化产率(基于所消耗的原料)，但有必要回收和提纯作为有价值的前体试剂的剩余未反应的过量氯代六氟醚，使其可在随后的反应中再次使用。
[0003]另外，已发现由过量的氯代六氟醚和亲核氟化试剂合成七氟烷产生其他杂质，如六氟异丙醇(HFIP)、六氟甲基醚(sevomethyl ether)(SME),和衍生自氯代六氟醚的高沸点低聚产物。
[0004]由于七氟烷应该基本上不含杂质以用于药物应用中，因此用于制备七氟烷的改进方法是理想的，特别是提供更高纯度的七氟烷和/或简化反应产物的加工、并同时增加或保持‘239专利中所 获得的转化产率的方法。
【发明内容】
[0005]在一个实施例中，本发明提供了一种用于形成七氟烷的方法，其包括(i )组合氯代六氟醚、亲核氟化试剂和包含七氟烷的溶剂，以形成初始反应混合物；以及(ii)使所述初始反应混合物反应，以相对于存在于所述初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烧。
[0006]在另一实施例中，本发明提供了一种用于形成七氟烷的方法，其包括在初始反应混合物中引发氯代六氟醚与亲核氟化试剂之间的反应，由此相对于存在于初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反应混合物还包含含有七氟烷的溶剂。
【具体实施方式】
[0007]本发明通常涉及用于由氯代六氟醚与亲核氟化试剂的反应而形成七氟烷的方法，其特征在于使用七氟烷的所需终产物作为溶剂(即七氟烷自始存在于初始反应混合物)。令人惊讶地且出乎意料地，在根据本发明的方法中使用七氟烷的所需终产物作为溶剂有利于以高产率和纯度制备另外的七氟烷。
[0008]如上所述，‘239公开了使用过量的氯代六氟醚作为溶剂。当使用亲核氟化试剂(如胺氢氟酸盐)来氟化氯代六氟醚以产生七氟烷时，胺氢氟酸盐转化为胺盐酸盐。在不存在过量的氯代六氟醚的情况下，本发明人发现，在冷却至环境温度的反应结晶过程中产生胺盐酸盐，由此妨碍了反应容器的清空和粗产物的洗涤。
[0009]然而，本发明人也发现，在‘239专利中所公开的七氟烷的合成中，存在与使用过量的氯代六氟醚作为溶剂相关的缺点。例如，本发明人观察到，氯代六氟醚可在氯代六氟醚与亲核氟化试剂之间的反应过程中降解，从而产生杂质，如六氟异丙醇、甲醛和氯化氢(HCl)。前述杂质可保持在粗产物中，或者可重组而产生不希望的副产物，如六氟甲基醚和高沸点低聚产物。
[0010]如前所述，氯代六氟醚为有价值的前体试剂，由于经济和效率的原因，在反应完成之后必须将其回收，使得其可被再循环并在随后的反应中再次使用。然而，本发明人已发现，氯代六氟醚同样可在回收过程中降解，从而不可补救地损失相当大部分的有价值的氯代六氟醚。此外，在氯代六氟醚的回收过程中由氯代六氟醚的分解而产生的HCl对于蒸馏设备是高度腐蚀性的。
[0011]在用于形成七氟烷的方法中，与使用过量的氯代六氟醚作为溶剂的‘239专利以及使用诸如水的化合物作为溶剂的其他方法相反，根据本发明的方法是违反直觉的，原因在于使用七氟烷的所需反应终产物作为溶剂，使得七氟烷自始存在于初始反应混合物中，所述初始反应混合物具有初始存在量的氯代六氟醚和亲核氟化试剂的反应物。通过用七氟烷的所需终产物替代在根据‘239专利的合成方法中充当溶剂的过量的氯代六氟醚，改进了根据本发明的方法所产生的七氟烷的产率和纯度。更具体地，在根据本发明的方法中使用七氟烷的所需终产物作为溶剂出乎意料地且令人惊讶地导致产生更少的副产物，由此提供了更高纯度的七氟烷并简化了提纯过程。此外，消除了与从反应产物中回收和提纯任何剩余未反应的过量氯代六氟醚相关的问题，因为在根据本发明的方法中几乎全部的氯代六氟醚原料有利地转化为七氟烷。
[0012]在一个实施例中，本发明提供了一种用于形成七氟烷的方法，其包括(i )组合氯代六氟醚、亲核氟化试剂和包含七氟烷的溶剂，以形成初始反应混合物，以及(ii)使所述初始反应混合物反应，以相对于存在于所述初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷。由该反应产生的另外的七氟烷不同于(作为溶剂)存在于初始反应混合物中的七氟烷，并且由氯代六氟醚的氟化而产生。
[0013]在另一实施例中，本公开也涉及一种用于形成七氟烷的方法，其包括在初始反应混合物中引发氯代六氟醚与亲核氟化试剂之间的反应，由此相对于存在于初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反应混合物还包含含有七氟烷的溶剂。如在第一实施例中，由该反应产生的另外的七氟烷不同于存在于初始反应混合物中的七氟烷，并且所述另外的七氟烷由氯代六氟醚的氟化而产生。
[0014]如本文所用，术语“亲核氟化试剂”指能够引起氟取代另一阴离子的亲核取代的试剂。
[0015]如本文所用，术语“溶剂”指初始反应混合物中的液体组分，其溶解固体、液体和/或气体溶质或者与固体、液体和/或气体溶质可溶混，以形成溶液。因此，术语溶剂不涵盖在根据本发明的反应的过程中反应/消耗的溶质，如盐或化学计量的量的反应物。
[0016]存在于初始反应混合物中的包含七氟烷的溶剂可大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。此外，包含七氟烷的溶剂可基本上不含水。在本发明的上下文中，“基本上不含水”意指包含七氟烷的溶剂含有小于约3wt.%的水，以初始反应混合物中的溶剂的总重量计。更优选地，包含七氟烷的溶剂含有小于约2wt.%，小于约Iwt.%，和/或小于约0.5wt.%的水，以初始反应混合物中的溶剂的总重量计。
[0017]通常，初始反应混合物含有摩尔比为约0.2:1至约1:1，例如约0.3:1至约1:1，约0.4:1至约1:1,约0.5:1至约1:1,约0.6:1至约1:1,约0.7:1至约1:1,约0.8:1至约1:1,和/或约0.9:1至约1:1的七氟烧和氯代六氟醚。最优选地，七氟烧以足以溶解存在于反应混合物中的任何盐和/或盐的络合物(无论所述盐初始存在和/或在反应过程中产生)的量存在于初始反应混合物中。约0.2:1至约1:1，更优选0.3:1至约0.7:1，最优选约0.5:1的七氟烷与氯代六氟醚的摩尔比通常足以用于该目的。由于七氟烷优选以足以溶解存在于反应混合物中的盐的量初始存在，因此根据本发明的方法，不需要另外的溶剂以有效地将氯代六氟醚转化为七氟烷，但是其他溶剂也可任选地存在。
[0018]类似地，初始混合物通常含有摩尔比为约0.2:1:1至约1:1: 1.5，例如约0.3:1:1至约 1:1:1.5,约 0.4:1:1 至约 1:1:1.5,约 0.5:1:1 至约 1:1:1.5,约 0.6:1:1 至约1:1:1.5,约 0.7:1:1 至约 1:1: 1.5，约 0.8:1:1 至约 1:1: 1.5，和 / 或约 0.9:1:1 至约1:1:1.5的七氟烷、氯代六氟醚和亲核氟化试剂。优选地，过量的亲核氟化试剂包含于初始反应混合物中，以有利于有价值的氯代六氟醚前体材料的基本上完全的转化。约1:1至约1:1.5，更优选1: 1.05至约1: 1.35，最优选约1: 1.25的氯代六氟醚与亲核氟化试剂的摩尔比通常足以用该目的。因此，初始混合物可含有摩尔比为约0.2:1:1.05至约1:1: 1.35 (除了上述其他比例之外)的七氟烷、氯代六氟醚和亲核氟化试剂。
[0019]在根据本发明的方法中，另外的七氟烷通常以如下的量形成:每摩尔氯代六氟醚反应物约0.5摩尔至 约1.0摩尔(形成的)七氟烷，例如，每摩尔氯代六氟醚约0.6摩尔七氟烷，每摩尔氯代六氟醚反应物约0.7摩尔七氟烷，每摩尔氯代六氟醚反应物约0.8摩尔七氟烷，每摩尔氯代六氟醚反应物约0.9摩尔七氟烷，最优选每摩尔氯代六氟醚反应物大于0.95摩尔七氟烷。由该反应产生的另外的七氟烷不同于在初始反应混合物中用作溶剂的七氟烷，并且所述另外的七氟烷由氯代六氟醚的氟化而产生。因此，假设100%转化，在该反应过程中产生的另外的七氟烷的最大量等于在初始反应混合物中所用的氯代六氟醚的摩尔量。
[0020]合适的亲核氟化试剂包括但不限于氟化氢、氟化物盐(例如KF、NaF、四烷基氟化铵(如四丁基氟化铵))、碱金属氟化物盐的冠醚络合物、氢氟酸盐(例如胺氢氟酸盐)、氟化氢络合物(例如胺三-氟化氢络合物)，以及它们的组合。包含叔胺和氟化氢的组合的亲核氟化试剂(如胺氢氟酸盐和胺三-氟化氢络合物)通常可溶于七氟烷中(并因此也可溶于包含七氟烷的溶剂)，并因此是优选的，特别是当叔胺为如下所述的受阻胺时。
[0021]用于形成胺氢氟酸盐和胺三-氟化氢络合物的合适的胺包括但不限于叔胺。示例性的叔胺包括但不限于三烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、三丙胺、三异丙基胺、三正丁基胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺)和环状叔胺(N-甲基吡咯烷和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)，以及前述的混合物。优选如以引用方式并入本文的美国专利N0.5，886，239公开的位阻叔胺。优选的位阻叔胺选自由下式表示的那些:
【权利要求】
1.一种用于形成七氟烷的方法，其包括: (i)组合氯代六氟醚、亲核氟化试剂和包含七氟烷的溶剂，以形成初始反应混合物；以及， (ii)使所述初始反应混合物反应，以相对于存在于所述初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲核氟化试剂包含叔胺和氟化氢的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺为叔胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺为三烷基胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺选自三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、二丙胺、二异丙基胺、二正丁基胺、二戍胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、N-甲基吡咯烷、1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷，以及它们的混合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺为二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺为环胺。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述胺为具有下式的位阻叔胺:X 其中X、Y和Z独立地选自低级烷基、支链低级烷基和环状低级烷基，且Χ、Υ和Z中的至少一者为支链低级烷基或环状`低级烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包含七氟烷的溶剂基本上不含水。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包含七氟烷的溶剂包含大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述初始反应混合物中的七氟烷与氯代六氟醚的摩尔比为约0.2:1至约1:1，约0.3:1至约1:1，约0.4:1至约1:1，约0.5:1至约1:1,约0.6:1至约1:1，约0.7:1至约1:1，约0.8:1至约1:1，和/或约0.9:1至约1:1。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过将所述初始反应混合物加热至大于30°C的温度而使所述初始反应混合物反应。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述初始反应混合物在回流条件下反应。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述初始反应混合物在大于5psi的压力下反应。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在使所述初始反应混合物反应之后分离七氟烷。 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在使所述初始反应混合物反应之后提纯七氟烧。
16.根据权利要求16所述的方法，其中提纯包括分馏。
17.一种用于形成七氟烷的方法，其包括: 在初始反应混合物中引发氯代六氟醚与亲核氟化试剂之间的反应，由此相对于存在于初始反应混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反应混合物还包含含有七氟烷的溶剂。
18.根据权利要求18所述的方法，其中所述亲核氟化试剂包含叔胺和氟化氢的组合。
19.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺为叔胺。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺为三烷基胺。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺选自三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、三丙胺、三异丙基胺、三正丁基胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、N-甲基吡咯烷、1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷，以及它们的混合物。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺为二异丙基乙基胺。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺为环胺。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述胺为具有下式的位阻叔胺:
25.根据权利要求18-25中任一项所述的方法，其中所述含有七氟烷的溶剂基本上不含水。
26.根据权利要求18-26中任一项所述的方法,其中所述含有七氟烧的溶剂包含大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。
27.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中在所述初始反应混合物中的七氟烷与氯代六氟醚的摩尔比为约0.2:1至约1:1，约0.3:1至约1:1，约0.4:1至约1:1，约0.5:1至约1:1，约0.6:1至约1:1，约0.7:1至约1:1，约0.8:1至约1:1，和/或约0.9:1至约1:1。
28.根据权利要求18-28中任一项所述的方法，其中通过将所述初始反应混合物加热至大于30°C的温度而使所述初始反应混合物反应。
29.根据权利要求18-29中任一项所述的方法，其中所述初始反应混合物在回流条件下反应。
30.根据权利要求18-30中任一项所述的方法，其中所述初始反应混合物在大于5psi的压力下反应。
31.根据权利要求18-31中任一项所述的方法，其还包括在使所述初始反应混合物反应之后分离七氟烷。
32.根据权利要求18-32中任一项所述的方法，其还包括在使所述初始反应混合物反应之后提纯七氟烧。
33.根据权利要求33所述`的方法，其中提纯包括分馏。
【文档编号】C07C41/22GK103635451SQ201280032651
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月15日
【发明者】利纳斯·库德玛, 罗纳德·贝尔, 曾永宪, 利奥尼德·A·罗佐夫 申请人:巴克斯特国际公司, 巴克斯特医疗保健股份有限公司