用于治疗糖尿病的新的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供下式的化合物或其可药用的盐。本发明还提供采用所述化合物治疗糖尿病的方法以及制备该化合物的方法。
【专利说明】用于治疗糖尿病的新的1, 2, 3, 4-四氢喹啉衍生物
[0001]糖尿病是发展中国家面临的严峻健康问题。人们盼望获得安全有效的糖尿病口服治疗方法。某些成功的商业化的II型糖尿病(T2D) 口服治疗方法据信是通过过氧化物酶体增殖物-激活的受体(PPAR) Gamma受体的调节而起作用。这些药品的给药可能导致不受欢迎的副作用，包括低血糖、肝损伤、胃肠道疾病、肥胖或其它可能与PPARy活性相关的不受欢迎的作用。能够控制T2D的具有更令人满意的安全属性的新的治疗选择应当能够在更多的患者中有效地治疗或预防糖尿病。尤其特别的是，迫切需要具有新作用机理的治疗方法，该机理应当是能够尽可能减少或避免与PPARy激活相关的作用。
[0002]G蛋白-偶合受体40 (GPR-40)也称为游离脂肪酸受体I (FFA1或FFAR1)，据报道其能够以高浓度在啮齿类动物胰腺β细胞、胰岛素瘤细胞系和人类胰岛中优势表达。该受体可以通过中链和长链脂肪酸激活。胰岛素分泌的葡萄糖依赖性是GPR-40激活的重要特征，这使得该受体成为开发在T2D治疗中使用的具有满意的安全属性的有效疗法的极佳的靶点。与现有疗法(例如胰岛素和磺酰脲类的治疗方法)相比，能够提供疗效和更令人满意的安全属性的化合物是特别值得期待的。
[0003]两个最新公开的专利申请US20110092531和W02011066183公开了具有GPR-40活性的化合物，该化合物具有螺-双环基团。
[0004]本发明提供了用于治疗糖尿病、特别是T2D的化合物。本发明的化合物是GPR-40的有效激活剂。本发明提供了与已经商业化的治疗相比具有独特药理学机理的令人满意的新的治疗方案，本发明还提供了能够选择性激活GPR-40(与PPAR Y相比)的化合物。作为选择性GPR-40激活剂，本发明化合物的药理学特性特别适合用于治疗T2D。另外，通过避免与PPARy调节相关的作用，选择性的GPR-40调节在T2D的治疗中提供了特别令人满意的安全属性。
[0005]本发明提供了下面式I的化合物或其可药用的盐:
[0006]
【权利要求】
1.化合物或其可药用的盐，该化合物为
2.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
3.权利要求2的药用组合物，该药用组合物还含有一种或多种另外的治疗剂。
4.在需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物权利要求1的化合物或其可药用的盐。
5.在需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物权利要求2或3的药用组合物。
6.权利要求4或5的方法，其中治疗糖尿病包括治疗哺乳动物II型糖尿病。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐，用于治疗中。
8.权利要求1的化合物或其可药用的盐，用于治疗哺乳动物糖尿病。
9.权利要求1的化合物或其可药用的盐在生产用于治疗糖尿病的药物中的用途。
10.式II的化合物:
11.制备(3S)-3-[4-[[5-[(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)甲基]_2_噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸或其可药用的盐的方法，该方法包括使式II的化合物脱酯:
【文档编号】C07D409/06GK103687856SQ201280036072
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年8月9日 优先权日:2011年8月17日
【发明者】C·哈姆杜希 申请人:伊莱利利公司