用于制备雌四醇的方法
【专利摘要】本发明涉及一种经由甲硅烷基烯醇醚衍生物17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯，用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇（雌四醇）的方法，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3。本发明还涉及一种经由所述甲硅烷基烯醇醚的衍生物，用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮的方法，其中，A为保护基团。
【专利说明】用于制备雌四醇的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种由雌酮起始，用于制备雌_1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇(estra-1, 3, 5 (10)-trien_3，15 α , 16 α , 17 β -tetraol,雌四醇)的方法。本发明还涉及一种由雌酮起始，经由相应的甲硅烷基烯醇醚17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1，3，5 (10), 16-四烯(silyl enol etherl7-B-oxy-3-A-oxy-estra-l, 3, 5(10), 16-tetraene),用于制备 3_A_ 氧基-雌-1，3，5 (10), 15-四烯-17-酮的方法，其中，A为保护基团和B为-Si (R2)30
【背景技术】
[0002]雌激素物质常用于激素替代疗法(HRT)的方法和雌性避孕的方法。这些雌激素物质可分成天然雌激素和合成雌激素。已发现药物应用的天然雌激素的实例包括雌二醇、雌酮、雌三醇和马结合雌激素。提供高口服生物利用度优点的合成雌激素的实例包括乙炔基雌二醇和美雌醇。
[0003]已发现雌四醇作为雌激素物质用于HRT是有效的，如在W002/094276中公开的。雌四醇为在人怀孕期间由胎儿肝脏内源性产生的生物源性雌激素。雌四醇的其它重要的应用是在避孕、治疗自身免疫疾病、预防和治疗乳腺和结肠肿瘤、增强性欲、皮肤护理和伤口愈合领域中，如在 W002/094276、TO02/094279、TO02/094278、TO02/094275、TO03/041718 和W003/018026中描述的。
[0004]以下显示了雌四醇[雌_1，3，5 (10)-三烯-3，15 α，16 α，17 β-四醇]I的结构式。在本说明书中，使用以下描述的用于甾族化合物和甾族化合物衍生物的IUPAC-推荐的
环编码和原子编号。
[0005]
【权利要求】
1.一种用于制备雌-1,3，5(10)-三烯-3，15 α，16 α，17 β-四醇I的方法，该方法包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法的步骤(2)在碘(V)物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘(V)物类以0.1摩尔％或更高的量存在。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碘(V)物类包括2-碘酰基苯甲酸(IBX)JI定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)、2-碘酰基苯磺酸(IBS)和/或它们的衍生物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述碘(V)物类包括由IBX、IBS和/或它们的衍生物与配体特别是与DMSO或与N-氧化物络合形成的物类。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，所述碘(V)物类包括2-碘酰基苯磺酸(IBS)和/或它们的衍生物，并且其中，相对于化合物III，所述IBS和/或它们的衍生物以0.1摩尔％到50摩尔％的量存在。
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中的所述溶剂选自由DMSO, DMF、DMA、NMP、它们的组合以及DMSO、DMF、DMA和/或NMP与一种或多种有机溶剂的组合所组成的组中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法的步骤(2)在过渡金属化合物的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述过渡金属化合物以0.1摩尔％或更高的量存在。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述过渡金属化合物为钯化合物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述过渡金属化合物包括乙酸钯(II)(Pd(OAc)2X
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的方法，其中，相对于化合物III，所述过渡金属化合物以0.1摩尔％到50摩尔％的量存在。
11.根据权利要求7-10中任意一项所述的方法，其中，还存在氧化剂。`
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述氧化剂为分子氧(02)、甲基碳酸烯丙酯和/或乙酸铜(II)。
13.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中的所述溶剂选自由DMSO或DMSO与一种或多种有机溶剂的组合所组成的组中。
14.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，B为三甲基甲硅烷基或三乙基甲娃烷基。
15.用于合成3-A-氧基-雌_1，3，5(10)，15-四烯-17-酮IV的方法，其中，A为保护基团，该方法包括以下步骤:
Me I?Me 9BMe j} JJin|y (1)将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3，5(10)，16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si (R2)3;以及 (2)将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1，3,5 (10)，16-四稀III转化为3-A-氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团，其中，所述将III转化为IV在碘(V)物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘(V)物类以0.1摩尔％或更高的量存在； 其中: A为选自由C1-C5的烷基X7-C12的苄型基团和-Si (R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及B为-Si (R2) 3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述碘(V)物类包括2-碘酰基苯甲酸(IBX),2-碘酰基苯磺酸(IBS)、稳`定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)和/或它们的衍生物。
【文档编号】C07J75/00GK103781795SQ201280035974
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年7月18日 优先权日:2011年7月19日
【发明者】J·J·普拉特尤维, H·J·T·克林格·本宁科, F·W·P·戴曼, M·C·A·范·弗里特 申请人:潘塔希生物科学股份有限公司