雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及AKR1C3抑制剂及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病、尤其是出血性问题和子宫内膜异位症的药物的用途。
【专利说明】雌甾-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-甲酰胺衍生物、其制备方法、
包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
[0001]本发明涉及AKR1C3抑制剂及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途并且还涉及其用于制备治疗和/或预防疾病、尤其是出血性病症和子宫内膜异位症的药物的用途。
[0002]AKR1C3是多功能酶并尤其催化4_雄甾烯_3，17- 二酮(弱雄激素)到睾酮(强雄激素)的还原以及雌酮(弱雌激素)到17β-雌二醇(强雌激素)的还原。此外，抑制7前列腺素(PG) Η2到PGF2 α的还原以及PGD2到9 α，11 β -PGF2的还原(Τ.Μ.Penning等人，2006，，Aldo-keto reductase (AKR)1C3: Role in prostate disease and thedevelopment of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology248 (1-
2)，182-191)。
[0003]雌二醇(E2)的局部形成在乳腺癌病症和子宫内膜异位症的发生和发展中发挥主要作用。通过治疗性给药芳香酶抑制剂(用于抑制由雄激素形成雌激素)和硫酸酯酶抑制剂(用于阻断由硫酸雌酮形成雌酮)来实现雌激素的组织浓度的降低，尤其是雌二醇的组织浓度的降低。然而，两种治疗方法都具有劣势，即彻底降低了全身雌激素浓度(A.0ster等人，J.Med.Chem.2010, 53，8176 - 8186)。最近，实验证明子宫内膜异位症病灶能局部合成雌二醇(B.Delvoux 等人，J Clin Endocrinol Metab.2009，94，876-883)。对于卵巢子宫内膜异位症亚型，已描述了 AKRlC3mRNA的过表达(T.Smuc等人，Mol Cell Endocrinol.2009Mar25;301(1-2):59-64)。 [0004]亟需确定酶醛-酮还原酶1C3 (AKR1C3)(同物异名:5型17 β -羟基甾体脱氢酶或前列腺素F合成酶)的新抑制剂，因为抑制剂有治疗激素依赖性病症(例如子宫内膜异位症)以及治疗非激素依赖性病症的潜能(M.C.Byrns, Y.Jin, Τ.Μ.Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(2010);A.L.Lovering et.al., Cancer Res64 (5), 1802-1810)。除了子宫内膜异位症，这还包括前列腺癌(K.M.Fung 等人,Endocr Relat Cancerl3(I), 169-180)、前列腺增生(R.0.Roberts 等人,Prostate66 (4), 392-404)、子宫内膜癌(T.L.Rizner 等人,MolCell Endocrinol2006248 (1-2)，126-135)、多囊卵巢综合征(K.Qin 等人，J EndocrinolMetab2006, 91 (I)，270-276)、肺癌(Q.Lan 等人，Carcinogenesis2004, 25 (11)，2177-218I)、非霍奇金淋巴瘤(Q.Lan 等人，Hum Genet2007, 121 (2)，161-168)、脱发(L.Colombe等人，Exp Dermatol2007, 16 (9)，762-769)、肥胖(P.A.Svensson 等人，Cell Mol BiolLett2008, 13(4), 599-613),膀胱癌(J.D.Figueroa, Carcinogenesis2008, 29(10)，1955-1962)、慢性髓样细胞白血病(J.Birthwistle, Mutat Res2009, 662 (1-2)，67-74)、肾细胞癌(J.T.Azzarello, Int J Clin Exp Pathol2009, 3(2)，147-155)、乳腺癌(M.C.Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol2010, 118 (3)，177-187)、过早性成熟(C.He, HumGenet2OlO, 128(5) ,515-527)以及慢性阻塞性肺病(S.Pierrou, Am JRespir CritCare2007, 175(6)，577-586)。
[0005]已知AKR1C3 的一些抑制剂(参阅:Joanna M Day, Helena J Tutill, Atul Purohitand Michael J Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15，665 - 692)。已经描述的留体物质例如为EM-1404，其基于在17位具有螺内酯单元的雌留三烯骨架(F.Labrie等人，美国专利第 6，541，463 号，2003)。
[0006]
【权利要求】
1.式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，
2.式(II)和式(III)的权利要求1所述的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，
3.式(II)和式(III)的权利要求1或2所述的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中 Rl表示氢、氟、氯、腈、甲氧基、三氟甲基，以及 R3和R4表示氢，或者 R3表示羟基,并且R4表示氢,或者 R3表示氢，并且R4表示羟基，以及 R5表不氢或氟，以 及 R7表示氢、甲基或乙基，以及 R8 表示-CRaRb-COOH,其中 Ra和Rb彼此独立地表示氢、甲基或乙基，或者 Ra表示氢，并且Rb连同R7表示-(CH2)n-,其中n=3或4,或者 R8 表示-CReRd-CReRf-COOH,其中 Rc^RtM Rf表示氢，或者 Rc> Rd表示氢，并且R% Rf彼此独立地表示甲基或乙基，或者一起表示-(CH2)n-,其中n=2、4、5，或者一起表示-CH2CH2-O-CH2CH2-,或者Re表示甲基，并且Rd、Re和Rf表示氢，或者 Rc和Re —起表示-(CH2) n-，其中n=3或4，并且Rd和Rf表示氢，或者 R8 表示-CH2-CH2-CHRg-COOH,其中 Rg表示氢，或者 Rg 和 R7 —起表示-CH2CH2-。
4.式(II)和式(III)的权利要求1、2或3所述的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中 Rl表示氢、氟、甲氧基、三氟甲基，以及 R3和R4表示氢，或者 R3表示羟基,并且R4表示氢,或者 R3表示氢，并且R4表示羟基，以及 R5表不氢或氟，以及 R7表示氢或甲基，以及 R8 表示-CRaRb-COOH,其中 Ra和Rb彼此独立地表示氢或甲基，或者Ra表示氢，并且Rb连同R7表示-(CH2)3-,或者 R8 表示-CReRd-CReRf-COOH,其中 Rc^RtM Rf表示氢，或者 Rc和Rd表示氢，并且R6和Rf表示甲基，或者一起表示-(CH2)n_，其中n=2或4，或者一起表示-CH2CH2-O-CH2CH2-,或者 Re表示甲基，并且Rd、Re和Rf表示氢，或者 Rc和Re —起表示-(CH2) 3-,并且Rd和Rf表示氢，或者 R8 表示-CH2-CH2-CHRg-COOH,其中 Rg表示氢，或者
Rg 和 R7 表示-CH2CH2-。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，所述化合物具有以下名称 4-[({[17-(5-氟批P定-3-基)雌留-1, 3, 5(10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸 N-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾_1，3，5 (10)，16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-β-丙氨酸 1_[ ({[17-(5-氟吡·卩定-3-基)雌留-1，3，5 (10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸 1_[ ({[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1，3，5 (10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)甲基]环戊烷-1-羧酸 3-({[17-(5-氟吡啶-3-基)雌留-1,3, 5(10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)-2，2-二甲基丙酸 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1，3，5 (10)，16-四烯-3-基]羰基}哌啶_4_羧酸 N-{[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基} ~2~甲基丙氨酸 4-({[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1,3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基}氨基)丁酸 N-{[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1, 3, 5(10)，16-四烯-3-基]羰基}-β -丙氨酸 N-{[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1, 3, 5(10)，16-四烯-3-基]羰基}甘氨酸 (IR*，2S*)-2-({[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾 _1，3，5 (10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)环戊烷-1-羧酸 ⑶-3-( {[17-(5-氟吡啶-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基}氨基)丁酸 (R) -3-( {[17-(5-氟吡啶-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基}氨基)丁酸 3-({[17- (5-甲氧基批P定-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]擬基}氨基)-2，2-二甲基丙酸 N- {[17- (5-甲氧基批卩定-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基} - β -丙氨酸 N-{[17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-3-基]羰基}_Ν_甲基-β-丙氨酸N-{[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1，3，5 (10)，16-四烯_3_基]羰基}_β_丙氨酸 4-({[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1，3，5 (10)，16-四烯_3_基]羰基}氨基)丁酸 N-甲基-N-{[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1，3，5 (10)，16-四烯_3_基]羰基}_β_丙氨酸 .2，2-二甲基-3-({[17-(嘧啶-5-基)雌甾_1，3，5(10)，16-四烯_3_基]羰基}氨基)丙酸 N- ({17-[5- (二氟甲基)吡啶-3-基]雌留-1，3，5 (10)，16-四烯_3_基}羰基)-β _丙氨酸 N-甲基-Ν-({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-3-基}羰基)-β_丙氨酸 N-{[17-(5-氟吡卩定-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]羰基} -L-脯氨酸 N-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌留-1，3，5 (10)，16-四烯_3_基]羰基}-D-脯氨酸 4-({[II β _氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌留-1, 3, 5(10)，16-四烯-3-基]羰基}氨基)丁酸 ^{[17-(5-氟吡啶-3-基)-150-羟基雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-3-基]羰基}_N_甲基-β-丙氨酸 ^{[17-(5-氟吡啶-3-基)-150-羟基雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-3-基]羰基}_Ν_甲基-β-丙氨酸 N-甲基-Ν-{[17-(6-甲基哒嗪-4-基)雌甾-1,3，5(10)，16-四烯_3_基]羰基丨-β-丙氨酸 N-甲基-N-{[17-(3-吡啶-3-基)雌甾-1,3，5 (10)，16-四烯_3_基]羰基}_β_丙氨酸 4-({[17- (5-甲氧基吡卩定-3-基)雌留-1, 3, 5 (10), 16-四烯-3-基]擬基}氨基)丁酸。
6.如权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途。
8.如权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物，其用于治疗和/预防子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、子宫出血性病症、痛经、前列腺癌、前列腺增生、痤疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖或炎性疼痛。
9.药物，其包含权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物与一种或多种其他活性化合物的组合，特别是与选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17 β HSDl抑制剂、留体硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂和拮抗剂、kisspeptin受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5 α -还原酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的抑制剂和MAP激酶激酶(Mkk3/6、Mekl/2、Erkl/2)的抑制剂、蛋白激酶Β(ΡΚΒα/β/y ；Aktl/2/3)的抑制剂、磷酸肌醇3_激酶(PI3K)的抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)的抑制剂、缺氧诱导的信号转导途径的抑制剂(HIFla抑制剂、脯氨酰.羟化酶的活化剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP) (PTGFR)拮抗剂和非甾体抗炎药(NSAID)的组合。
【文档编号】C07J43/00GK103827133SQ201280047810
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年9月24日 优先权日:2011年9月29日
【发明者】U·伯特, N·巴拉克, M·布泽曼, O·M·菲舍尔, A·罗特盖里, I·加邵, I·哈通, T·马夸特 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳医药股份有限公司