环丙胺化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有赖氨酸特异性脱甲基酶1抑制作用的化合物，并且用作药物，例如，癌症、中枢神经系统疾病的预防或治疗剂等。本发明涉及下式(I)所代表的化合物或其盐，其中A是任选具有取代基的烃基团或杂环基团；R是H、任选具有取代基的烃基团或杂环基团；A和R任选彼此结合，形成任选具有取代基的环；Q1、Q2、Q3和Q4各自是氢原子或取代基；Q1和Q2、Q3和Q4各自任选彼此结合，形成任选具有取代基的环；X是H、任选具有取代基的非环烃基团或饱和环状基团；Y1、Y2和Y3各自是H、任选具有取代基的烃基团或杂环基团；X和Y1、Y1和Y2各自任选彼此结合，形成任选具有取代基的环；Z1、Z2和Z3各自是H或取代基。。
【专利说明】环丙胺化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有赖氨酸特异性脱甲基酶I (Lysine Specific Demethylase-1:在本说明书中，有时简写为LSD1)抑制作用的环丙胺化合物，其用作药物，例如，癌症、精神分裂症、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症和亨廷顿舞蹈病的预防或治疗剂等。
[0002][发明背景]
[0003]LSDl是组蛋白的脱甲基化酶，其催化组蛋白H3的第4位赖氨酸残基的一甲基化产物和二甲基化产物(H3K4mel/2)的脱甲基化反应，并且形成副产物甲醛。另外，LSDl与作为一种辅酶的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成复合物，并且FAD通过作为氧化还原介质的酶来促进赖氨酸残基的氧化。
[0004]W02010/084160(专利文献I)公开了作为LSDl抑制剂的下式化合物或其可药用盐:
[0005]
【权利要求】
1.下式代表的化合物或其盐:
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中 A是 (1)任选具有取代基的C3_8环烷基， (2)任选具有取代基的C6_14芳基，(3)任选具有取代基的C6_14芳基CV6烷基， (4)任选具有取代基的C6_14芳基CV6烷基C6_14芳基， (5)4至11元杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有I至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基，或 (6)任选具有取代基的Cich14环烃基团； R是氢原子或任选具有取代基的Cu烷基；或 A和R任选彼此结合，形成任选具有取代基的4至10元杂环。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中 Q1是氢!原子或CV6烷基， Q2、Q3和Q4各自是氢原子。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中 X是氢原子或任选取代的Cu烷基； Y\Y2和Y3各自独立地是 (1)氢原子， (2)任选具有取代基的Cu烷基， (3)任选具有取代基的C3_8环烷基， (4)任选具有取代基的C6_14芳基，(5)任选具有取代基的C6_14芳基CV6烷基，(6)5至7元单环芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有I至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基，或 (7)双环或三环芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有I至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基； X和Y1任选彼此结合，与相邻的氮原子和碳原子一起形成5至7元单环含氮非芳香杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有一个氮原子，任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基； Y1和Y2任选彼此结合，与相邻的碳原子一起形成 (1)5至7元单环非芳香杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有一或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基，或 (2)7至10元桥接杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有一或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且任选具有取代基。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中 Z\Z2和Z3各自是氢原子。
6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中 A是 苯基-(V6烷基，
C3-6环烷基， 四氢萘基， 苯基， 联苯基， 呋喃基， 噻吩基， 嘌唑基， 异1*恶唑基， 噻唑基， 吡唑基， 吲唑基， 苯并呋喃基， 苯并咪唑基， 苯并噻唑基， 吲哚基，或 四氢苯并氮杂革基，每个任选具有I至3个选自下列的取代基: (1)卤素原子， (2)任选具有I至3个选自下列取代基的CV6烷基:卤素原子、苯基、咪唑基和三唑基， (3)任选具有I至3个选自卤素原子和苯基的取代基的Cu烷氧基， (4)C^6烷基-羰基， (5)二-C1^烷基氨基，(6)C^6烷基磺酰基， (7)氨基磺酰基， (8)C^6烷基磺酰基氨基， (9)氧代基团，
(10)C3_6环烷基， (11)任选具有I至3个选自卤素原子和Cu烷基的取代基的苯基， (12)苯氧基， (13)苯基羰基氨基， (14)苄基氧基擬基氣基， (15)苯甲酰基， (16)苄基氨基， (17)吡唑基， (18)任选具有I至3个选自C^6烷基和氧代基团的取代基的二氢吡唑基， (19)嗝唑基， (20)具有I或2个Cu烷基的 噻唑基， (21)四唑基， (22)吡咯基， (23)具有I至3个Cu烷基的哌嗪基， (24)咪唑基， (25)吡啶基， (26)嘧啶基， (27)任选具有一个氧代基团的哌啶基， (28)噻吩基， (29)呋喃基，和 (30)噻二唑基； R是氢原子或Cm烷基;A和R任选彼此结合，形成具有I或2个氧代基团的二氢异吲噪环； Q1是氢!原子或CV6烷基； Q2> Q3和Q4各自是氢原子； X是氢原子或任选被一个C3_6环烷基取代的Cu烷基； Y\Y2和Y3各自独立地是 (1)氢原子， (2)任选具有I至3个选自下列的取代基的Cu烷基:氣基、Cp6烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
(3)C3_8环烷基， (4)任选具有I至3个选自下列的取代基的苯基:1?素原子、Cu烷氧基、C1-亚烷基_.氧基和二 -Cu烷基氨基， (5)任选具有I至3个Cu烷氧基的吡啶基，
(6)萘基(7)联苯基，(8)噻吩基，(9)咪唑基，(10)噻唑基，(11)任选具有1至3个Cu烷基的哌啶基，(12)咪唑并吡啶基，(13)咪唑并噻唑基，(14)噻吩并吡啶基，或(15)1，8-二氮杂萘基；Y1和Y2任选彼此结合，与相邻的碳原子一起形成C3_8环烷烃环，吡咯烷环，哌唳环，四氢吡喃环，.2，3- 二氢却环，芴环，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环，或四氢噻喃环，每个任选具有I至3个选自下列的取代基:(1)卤素原子，(2)任选具有I至3个选自卤素原子和苯基的取代基的Cu烷基，(3)C3_6环烷基，(4)氧代基团，(5)苯基，(6)C2_6烯基氧基-羰基，和(7)C^6烷基-羰基；X和Y1任选彼此结合，与相邻的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环；Z\Z2和Z3各自是氢原子。
7.按照权利要求1的化合物或其盐，其中A是任选具有1至3个CV6烷基的苯基，其中CV6烷基被I至3个卤素原子取代，联苯基，或吡唑基；R是氢原子；A和R任选彼此结合，形成具有I或2个氧代基团的二氢异吲哚环；Q1是氢!原子或CV6烷基；Q2> Q3和Q4各自是氢原子；X是氢原子；Y1、Y2和Y3各自独立地是氢原子或C3_8环烷基； Y1和Y2任选彼此结合，与相邻的碳原子一起形成任选具有I至3个CV6烷基的哌啶环；Z\Z2和Z3各自是氢原子。
8.(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)联苯-4-甲酰胺或其盐。
9.N- (4- {反式-2- [ (1-甲基哌啶-4-基)氨基]环丙基}苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或其盐。
10.N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或其盐。
11.含有按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
12.按照权利要求11的药物，其是癌症的预防或治疗剂。
13.按照权利要求11的药物，其是LSDl抑制剂。
14.按照权利要求11的药物，其是精神分裂症、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症或亨廷顿舞蹈病的预防或治疗剂。
15.预防或治疗精神分裂症、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症或亨廷顿舞蹈病的方法，其特征在于:给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
16.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备精神分裂症、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症或亨廷顿舞蹈病的预防或治疗剂的用途。
17.按照权利要求1的化合物或其盐，用于预防或治疗精神分裂症、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症或亨廷顿舞蹈病。
18.抑制LSDl的方法，其特征在于:给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
【文档编号】C07C235/56GK103842332SQ201280047651
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年8月8日 优先权日:2011年8月9日
【发明者】富田直辉, 梶井重男, D.R.凯利, 富田大介, 今村真一, 槌田谦, 松田贤, 原隆二郎 申请人:武田药品工业株式会社