双环杂环化合物的制作方法
【专利摘要】提供用作为痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病治疗用药物组合物的有效成分的化合物。发现被(杂)芳酰氨基等酰氨基取代的双环杂环化合物(该双环杂环由环己烷环与作为杂原子仅含有氮原子的5～6元单环杂环缩合形成。)或其制药学上容许的盐对11β-HSD1具有优异的选择性抑制作用。籍此，本发明的双环杂环化合物可以用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗等的治疗。
【专利说明】双环杂环化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用作为药物组合物，例如痴呆症(特别是阿尔茨海默氏型痴呆症)、精神分裂症、抑郁症、疼痛(特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、胰岛素抵抗性等11 β -羟基类固醇脱氢酶I型(11 β -HSD1)所相关的疾病的治疗用药物组合物的有效成分的双环杂环化合物或其制药学上容许的盐。
【背景技术】
[0002]糖皮质激素不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变为活性型，通过其受体作用。
[0003]11 β-羟基类固醇脱氢酶(Ι?β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在2种亚型。
11β-羟基类固醇脱氢酶I型(ΙΙβ-HSDl)是将非活性型转变为活性型的酶、在肝脏高表达，11 β -羟基类固醇脱氢酶2型(11 β -HSD2)是将活性型转变为非活性型的酶、在肾脏高表达。 [0004]已知11 β-HSDl在脑部也高表达，但11 β-HSD2在脑部几乎无表达(ThekkepatC.Sandeep 等,Proceeding of the National Academy of Science (美国国家科学研究院学报)，2004，Vol.101，ρ.6734-6739)。
[0005]关于糖皮质激素与痴呆症患者的关系，已有阿尔茨海默氏病患者的唾液中或血中的活性型糖皮质激素(皮质醇)浓度上升(Giubilei F.等，Journal ofneuroscienceresearch (神经科学研究杂志)，2001, Vol.66, ρ.262-265、Zeynel A Erkut 第,Neuropsychopharmacology (神经精神药理学)，2004, Vol.29, p.152-157)、HPA 轴障碍(John G.Csernansky 等，The American journal of Psychiatry (美国精神病学杂志)，2006，Vol.163，p.2164-2169)及皮质醇浓度与脑萎缩指标值的相关关系等(GiubileiF.等，Journal of neuroscience research(神经科学研究杂志)，2001, Vol.66,P.262-265)。此外，通过给正常人或者阿尔茨海默氏病患者施用皮质醇或糖皮质激素制剂，观察到语言或记忆障碍(A.H.Young等，Psychopharmacology (精神药理学),1999,Vol.145，ρ.260-266、P.S.Aisen 等，Neurology (神经内科)，2000，Vol.54, p.588-593)。还有，作为11 β -HSDl与认知的关系，有对II型糖尿病患者的非选择性11 β -HSD抑制剂施用所产生的语言记忆改善作用(Thekkepat C.Sandeep 等，Proceeding of the NationalAcademy of Science (美国国家科学研究院学报)，2004，Vol.101, p.6734-6739)、老龄
11β-HSDl基因敲除小鼠的认知障碍改善作用(Joyce L.W.Yau等，Proceeding of theNational Academy of Science (美国国家科学研究院学报)，2001, Vol.98, p.4716-4721)等报告。
[0006]根据以上所述，11 β -HSDl抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素的转变，抑制脑内糖皮质激素作用，结果有望改善由糖皮质激素引起的认知障碍。
[0007]除了痴呆症外，与压力有较深关联，发现有HPA轴障碍及血浆中皮质醇増加等的精神分裂症(X.Y.Zhang 等，Neuropsychopharmacology (神经精神药理学),2005, Vol.30,ρ.1532-1538)、抑郁症(Bernard J.Carroll 等，Archives of General Psychiatry (普通精神病学档案)，1981，Vol.38，p.15-22)、精神焦虑(Veen G.等，Metabolism(代谢)，2009，Vol.58,p.821-827)、心理创伤后应激障碍(PTSD) (Charney D.S.等,Archives of GeneralPsychiatry (普通精神病学档案)，1993, Vol.50,p.295-305)、注意力缺陷/多动障碍(AD/HD) (Hong H.J.等，Yonsei Medical Journal (延世医学杂志)，2003, Vol.44, ρ.608-614)、恐慌症(Angelika E.等，Neuropsychopharmacology (神经精神药理学)，2006, Vol.31,P.2515-2522)、睡眠障碍(Andersen M.L.等，Journal of sleep research (睡眠研究杂志)，2005，Vol.14，p.83-90)等中枢性疾病也期待由11 β -HSDl抑制剂带来的改善效果。
[0008]此外，关于11 β -HSDl与代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11 β -HSDl的活性允进(Rask Ε.等，The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(临床内分泌与代谢杂志)，2001，Vol.86，p.1418-1421)，有报告称11 β -HSDl活性与作为肥胖度的指标的ΒΜΙ、作为胰岛素抵抗性的指标的H0MA-1R、空腹时血糖值表现出高相关性(LindsayR.S.等，The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(临床内分泌与代谢杂志),2003, Vol.88，p.2738-2744)。还有报告称:脂肪组织选择性地过量表达11 β -HSDl的转基因小鼠的脂肪组织内的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抵抗性、内脏脂肪型肥胖、高血脂症、高血压(Masuzaki H.等，Science (科学)，2001，Vol.294, p.2166-2170、MasuzakiH.等，The Journal of Clinical Investigation(临床研究杂志)，2003, Vol.112,p.83-90),11 β -HSDl基因敲除小鼠呈现葡萄糖耐受性改善、血中甘油三酯降低、HDL-类固醇上升(Morton N.Μ.等，The Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志)，2001,Vol.276，p.41293-41300)。
[0009]从这些可知，11 β -HSDl选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素的转变，抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望改善糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高血脂症、高血压等代谢异常。
[0010]还有报告称非选择性11 β -HSD抑制剂生胃酮在小鼠胰腺β -细胞改善由非活性糖皮质激素添加引起的胰岛素分泌减少(Davani B.等，The Journal of BiologicalChemistry (生物化学杂志)，2000，Vol.275，p.34841-34844), 11 β -HSDl 抑制剂不仅可以改善胰岛素抵抗性，还能够促进胰岛素分泌，改善高血糖。
[0011]此外，有报告称具有11 β -HSDl抑制作用的三唑化合物对作为神经障碍性疼痛的动物模型的脊神经结扎模型、及由利血平反复给药引起的纤维肌痛症的动物模型有效(专利文献I)、11 β -HSDl抑制剂被期望对疼痛、特别是神经障碍性疼痛、纤维肌痛症的治疗有效。
[0012]其他11 β-HSDl相关的疾病可例举骨质疏松症(Cooper M.S.等，骨(Bone)，2000, Vol.27, ρ.375-381)、青光眼(Rauz S.等，眼科学研究与视力学(InvestigativeOpthalmology&Visual Science)，2001，Vol.42, p.2037-2042)，期待着 11 β -HSDl 抑制剂对
其的改善效果。
[0013]专利文献2中记载了下式(A)所示的化合物具有11 β -HSDl抑制作用，对糖尿病
性疾病、代谢综合症等疾 病的治疗有用。但是，相当于本申请的酰胺的部分为环酰胺。
[0014]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，η为O。
3.如权利要求2所述的化合物，R1为环丙基。
4.如权利要求3所述的化合物，A环和与其邻接的环缩合形成的二环式环为4，5，6，7-四氢吲唑-5-基。
5.如权利要求4所述的化合物，R3为各自可被选自Q群的基团取代的苯基、吲哚基或吲唑基， Q群为由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、_0R°、低级亚烷基-0R°、-S-低级烷基、芳基、杂环基及低级亚烷基-杂环基构成的群，Q群中的芳基及杂环基可被卤素、氰基、低级烷基、-ORtl或氧基取代， RtlS-H或低级烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，R3为可被选自(i)各自可被卤素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)卤素、(iii)低级烷基及(iv)-O-低级烷基的基团取代的苯基。
7.如权利要求5所述的化合物，R3为可以被低级烷基或-O-低级烷基取代的吲哚基。
8.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，选自 (-)-N-环丙基-4-异丙氧基-N- (4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、 (-)_2’ -氰基-N-环丙基-6’ -氟-N- (4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯-4-氨甲酰、 N-环丙基-1-甲基-N- (4，5，6，7-四氢-1H- B引唑-5-基)-1H- B引哚-4-氨甲酰、 N-环丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、 2’ -氰基-N-环丙基-4’ -氟-N-(4，5,6, 7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯_4_氨甲酰、 2’ -氰基-N-环丙基-3-氟-N-(4，5,6, 7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯_4_氨甲酰、 N-环丙基-2’，6’_ 二氟-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)联苯_4_氨甲酰、 N-环丙基-4- (3，5- 二氟吡啶-4-基)-N- (4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、 及N-环丙基-4-异丙氧基-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺。
9.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐与制药学上容许的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，为11β -羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，为痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗药。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，为痴呆症的预防或治疗药。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，为疼痛的预防或治疗药。
14.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的使用，用于制造11β_羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂、或者痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗药。
15.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的使用，用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗。
16.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，用于痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗。
17.痴呆症、精神分裂症、抑郁症、或疼痛的预防或治疗方法，包括将权利要求1所述的化合物或其盐的有效量施用于患者。
【文档编号】C07D471/04GK103917524SQ201280051414
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年10月17日 优先权日:2011年10月18日
【发明者】川上晋平, 樱井稔, 河野则征, 铃木贵之, 白石宜之, 浜口涉, 关冈龙一, 森友博幸, 森友纹子 申请人:安斯泰来制药有限公司