作为cxcr3受体拮抗剂的环烷羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式1的化合物，其可用作药物的活性成份供预防性和/或治疗性处置由CXCR3趋化因子不正常活化所造成的疾病。本发明另外涉及制备该化合物的方法、包含该化合物的组合物及用于制备该化合物的新的中间体。
【专利说明】作为CXCR3受体拮抗剂的环烷羧酸衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及可用作药物的活性成份供预防性和/或治疗性处置由CXCR3趋化因子不正常活化所造成的疾病的化合物。
【背景技术】
[0002]趋化因子(chemokine)为约8至IOkDa大小的小型可溶性蛋白的大家族。趋化因子的主要角色之一为引导免疫细胞的迁移。引导细胞移动的机制为细胞的化学吸力将相关趋化因子受体表现在其趋向对应趋化因子的浓度梯度的表面。
[0003]某些趋化因子在功能上为恒定的因为其系以日常性方式调节细胞运输。这些体内平衡的趋化因子，例 如引导淋巴细胞回归到淋巴结或其藉由提升或抑制新血管的生长对发育具有影响-由此产生血管新生或抑制血管生成效应。
[0004]其它的趋化因子的表现系回应发炎或受伤。这些炎性趋化因子调节动员特定白细胞组群进入发炎组织，其转而引发特定调节性和酶性因子从活化的免疫细胞释放。这些炎性趋化因子的表现典型地系藉由来自各种细胞类型的白介素-1(IL-1)或干扰素I (IFN-y)所引发。
[0005]趋化因子经由与表现在细胞表面的特定趋化因子受体结合来发挥其功能。趋化因子受体为约340-360个氨基酸长，且其系属于G-蛋白偶合受体(GPCR)超家族。到目前，大约已辨识出50种趋化因子。其许多可与相同的受体结合且特定的趋化因子亦可与数种趋化因子受体结合。目前就这50种已知的趋化因子，吾等已知共计20种不同趋化因子受体[Groom, J.R.和 Luster, A.D.2011.1mmunology and Cell Biology, 1-9]。更新近，对某些趋化因子受体的不同的剪接变体已有描述，其可能具有不同的表现模式和不同的生理或病理生理角色。
[0006]CXCR3为一种炎性趋化因子受体，其系优先表现在活化的免疫细胞上，例如⑶4+ (Thl帮手)和⑶8+ (CTL细胞毒性或Tc) T淋巴细胞。在初始型的T淋巴细胞中无CXCR3，但其细胞表面的表现系在T细胞被树突细胞活化后，快速的被引发。CXCR3亦表现在先天的淋巴细胞上，例如天然的杀手细胞(NK)和NKT细胞，浆细胞样树突细胞(pDC) [Groom, J.R.和 Luster, A.D.2011.1mmunology and Cell Biology, 1-9]、炎性嗜中性细胞和巨卩遼细胞。
[0007]CXCR3被三种干扰素诱发趋化因子CXCL9 (亦称为Mig)、CXCL10 (IP-10)和CXCLll (1-TAC)选择性活化。CXCR3经由这些内生性激动剂活化，引发经由磷脂酶C(PLC)的胞内Ca2+流通，及此外，有丝分裂活化蛋白质激酶(MAP-激酶)和PI3-激酶二者的活化[Liu, M ;Guo, S ;Hibbert, J.M ;Jain, V ;Sinh, N Wilson, N.0 ；and Stiles, J.K.2011.Cytokine&Growth Factor Reviews, 22:121-130.]。这些胞内事件最后产生淋巴细胞迁移的刺激及增生作用。CXCR3在选择性将活化的免疫细胞动员至发炎位置上，扮演着重要角色。一但动员后，细胞毒性T细胞(CTL)，经由穿孔素/颗粒酶B的释放，引发细胞凋亡，藉此造成局部组织损伤和后续的重塑。在发炎位置，经动员的Thl和CTL细胞释放出IFN-Y，其刺激上皮细胞和巨噬细胞而进一步释放CXCR3激动剂，导致持续的炎性活化。
[0008]强烈的Thl和CTL反应在急性感染期间为有利的，但这些反应必须相抵消，以防止不欲的组织破坏和慢性免疫病理改变[Groom, J.R.和Luster, A.D.2011.ExperimentalCell Research317:620-631]。就此方面CXCR3拮抗剂显示具有显著的治疗实用性。
[0009]更新近的研究证明，CXCR3亦表现在人类⑶25+F0XP3+调节⑶4+T细胞(Treg)上，且在活化后Treg细胞上的CXCR3量增加[Vandercappellen, J等人，2011.Cytokine&Growth Factor Reviews22:1-18.]。此观察显不，CXCR3 可能参予媒介 Treg 细胞的运输。Treg细胞迁移至发炎周围的位置，在该处其对⑶4+Thl和⑶8+CTL细胞产生抑制活性[Hoerning, A 等人 2011.Eur J Immunol, online manuscript, accepted:Apri 126, 2
011.DO1: 10.1002/ej1.201041095]。因此Treg细胞对于抑制免疫反应、维持免疫耐受性和防止自体免疫反应很重要。
[0010]就目前，有关CXCR3在Treg亚群的表现模式或CXCR3与Treg免疫调节功能的关联性所知甚少。然而，此发现可解释在不同的动物模型中某些已提出的CXCR3阻断的可变的功倉泛效应[Hoerning, A 等人 2011.Eur J Immunol, online manuscript, accepted:April26, 2011.DO1:10.1002/ej1.201041095]或在不同的同种异体移植排斥类型中CXCR3阻断的可变的功能效应。
[0011]截至今日，在人类中有3种描述的CXCR3的剪接变体:CXCR3_A、CXCR3-B [Romagnani , P ；Lasagni, L ；Annunziato, F ；Serio, Μ.和 Romagnani, S.2004.TRENDSin Immunology, 25:201-209.]和 CXCR3_alt。CXCR3-A 为最大量的变体，其系与 Gi/o 类型的G-蛋白偶合且其媒介了趋化性和细胞增生作用。
[0012]剪接变体CXCR3-B被认为是表现在内皮和血管平滑细胞并媒介抑制血管生成效应[Strieter, R.M ；Burdick, M.D ；Gomperts, B.N ；Belperio,.A ；Keane, M.P.2011.Cytokine&Growth Factor Reviewsl6: 593-609.]。CXCR3-B 不仅可与三种熟知的 CXCR3 激动剂 CXCL9 (Mig)、CXCL10 (IP-10)和 CXCLll (1-TAC)结合，亦可与 CXCL4 (PF-4)结合，其为一选择性、CXCR3-B特异性趋化因子激动剂。CXCR3-B的活化应可媒介Gs (G-蛋白的刺激型)的活化，其转而造成胞内cAMP提升，而最后导致抑制血管生成效应和抑制细胞增生作用。然而，更新近的研究显示，小鼠中不存有替代的CXCR3-B剪接变体[Campanella，G.S.V ；Colvin, R.A ；及 Luster, A.D.2010.PLoS 0NE5 (9):el2700.do1: 10.1371/journal,pone.0012700]且，除此之外，这些相同作者在其人类内皮细胞的实验中亦显示CXCL10可抑制内皮细胞增生，与CXCR3受体无关。截至目前，就不同的替代CXCR3剪接变体的假定的角色已有某些争论的观点，且因此仍需要进一步的研究以厘清和了解其生理和病理生理角色。
[0013]在另一方面，T淋巴细胞在免疫系统上扮演决定性的调节功能，已被广泛地接受[Wi jtmans, M ;Verzi jl, D ;Leurs, R ;de Esch, 1.J.P ；和 Smit, M.J.2008.ChemMedChem.3:861-872.]及[Milller, M ；Carter, M.J ；Hofert, J ;及 Campbell, 1.L.2010.Neuropathology and Applied Neurobiology, 36:368-387.]。20 种已知的趋化因子受体中有15种系表现在不同的T淋巴细胞亚群族间的事实,亦显现其特别的角色[Pease andWilliams, Br.J.Pharmacol.2006.147，S212]。T 细胞牵涉许多发炎疾病。
[0014]临床证据显示在多发性自体免疫疾病或炎性疾病中有大量过度表现的CXCR3受体和/或其内生性激动剂(CXCL10、CXCL11)，例如
[0015](i)在 COPD 患者的外周气管中[Donnelly，L.E.and Barnes, P.J.Trends inPharmacol Sci27 (10):564-553.]，
[0016](ii)在中度至重度银屑病患者的皮肤检体中[Chen，S-C ;Groot，M.；Kinsley, D ；Lavertyj M ;McClanahan，T ；Arreaza, M ；Gustafson, E.L ;Teunissen，M.B.M ;Rie，M.A ；Jay, S.F ；and Kraanj M.2010.Arch.Dermatol.Rev.302:113-123]，
[0017](iii)在I型糖尿患者者的淋巴结和胰岛中[Uno，S ;Imagawa，A ;Saishoj K ;0kita，K ；Iwahashij H ;Hanafusai，T ；and Shimomuraj 1.2010.EndocrineJournal.57(11):991-996.]
[0018](iv)在急性同种异体移直排斥(肺、心、肾和皮肤移植)[Wenczel，J.Lucas，S ;Zahnj S ;Mikus，S ；Metze, D ；Stadter, S，等人，2008.J.Am.Acad.Dermatol.58:437-442.]
[0019](V)在溃痕性结肠炎患者的结肠检体中[Singh，U.P.Singh, R ；Singh, S ;Karls，R.K ;Quinn，F.D ;Taub，D.D ;and Lillard Jr J.W.2008.BMC Immunology9:25]
[0020]及(vi)在重症肌无例患者的胸腺中[Pease，J.E and Horukj R.2009.Expert OpinTher Patents, 19(2):199-221]。
[0021]在动物中，于伤害性剌激后(例如烟烟)，CXCR3-K0小鼠显示阻断T细胞迀移至支气管肺泡(C0PD的鼠科模型)。在移植排斥的鼠科模型中，CXCL10-基因缺陷或CXCR3-K0小鼠显示延长同种异体移植的存活(心脏和胰岛同种异体移植)。
[0022]以拮抗剂阻断CXCR3的活化代表治疗下列疾病的可能的方法，例如COPD [Hansel, T.T.和 Barnes，P.J.2009.Lancet，374:744-755]、银屑病[Krueger，J.G.和 Bowcock，Α.2005.Ann.Rheum.Dis.64:Suppl.11.:1i30_ii36.]、移植排斥[Hancock, W.W ;Lu，B ;Gao，W ；Cziszmadia, V ;Faia，K ;King，J.A ；Smileeyj S.T ;Ling，M ；Gearadj N.P ;和 Gerard，C.2000.J Exp Medl92:1515-1519.]、眼科疾病[Sorensen，T.L ;Roed，H ；Sellebjerg, F.2004.Br.J.0pthalmol.88:1146-1148.]、乳糜湾[Lammers, K.M ；Khandelwalj S ；Chaudhryj F ；Kryszakj D ；Puppaj E.L ；Casolaro ；V ；和 Fasano，A.2010.1mmunology, 132:432-440.]、炎性肠病(IBD) [Nishimura, M ;Kuboi，Y ；Muramato, K ；Kawanoj T ;和 Imaij T.2009.Autoimmunity:Ann N.Y.Acad.Sc1.1173:350-356.]、I 型糖尿病[Shimidaj A ；Oikawaj Y ;Yamada，Y ;0kubo，Y ；and Narumij S.2009.Review of DiabeticStudies, 6 (2):81-84]、重症肌无力(MG) [Pease, J.E 和 Horukj R.2009.Expert Opin TherPatents, 19(2):199-221]、多发性硬化症(MS)和其它神经发炎疾病[MUllenMiCartenM.J;Hofert，J ；和 Campbell，1.L 2010.Neuropathology and Applied Neurobiology, 36:368-387.]、狼疮[Lacotte, S ；Brun, S ；Muller, S ；及 Dumortierj H.2009.Autoimmunity:Ann N.Y.Acad.Sc1.1173:310-317.]、类风湿性关节炎(RA) [Brightling，C ；Ammitj A.J ；Kaur, D ;Black，J.L ；Wardlaw, A.J ;Hughes，J.M ；和 Bradding，P.2005.Am J RespirCrit Care Med.171:1103-1108.]、扁平苔藓[Meller，S ;Gillier，M ;and Homey, B.2009.J.1nvestigative Dermatology.129:315-319.]。
[0023]以CXCR3为目标似乎为治疗此症状的更直截的方式，因为其同时消除了所有三个内生性CXCR3趋化因子的效应。 [0024]各种的专利申请案和已核准的专利揭示了趋化因子或CXCR3受体的抑制剂，例如W02003087063, W0200604924, W02009094168 和 W02009105435，但已知的化合物与本发明化
合物在结构上非常不同。
[0025]我们以制备新颖CXCR3受体拮抗剂为目标，该拮抗剂具有强力的拮抗效用且对CXCR3受体具选择性。我们亦以此新颖化合物的稳定性、生物可利用性、代谢性、治疗指数、毒性和溶解度为目标使其得以开发成药物。另外的目标为这样的化合物，由于其有利的肠内吸收性，可经口给药。
[0026]因此，本发明的
【发明者】已辨识出以下式I表示的化合物，其具有抗CXCR3受体的抑制活性。
【发明内容】
[0027]本发明因此提供式I化合物
[0028]
【权利要求】
1.式I化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，
2.如权利要求1的式I化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中 R表不氢!或Ch烷基； R1表示由下列组成的群中选出的基团
3.如权利要求1或2的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R表示氢。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
6.如权利要求1至5中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
7.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中 X 表不-O-CH2-> -S-CH2-或-CH2_CH2-。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Y表示氢、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Y表示乙基或甲氧基。
10.如权利要求1至9项任一项中的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中 Z 表示-(CH2)2-、-(CH2)3-> -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(CH3)-CH =
CH-N(CH3)->-N = CH-N(CH3) _、环丙二基、
11.如权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Z表示-(CH2)2-或-CH2-N(CH3)-。
12.如权利要求1的式I化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中 R表不氣、甲基或乙基； R1表示由下列组成的群中选出的基团
13.如权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，所述化合物由下列组成的群中选出: 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]_{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸乙酯 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2, 5- 二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸 顺式_4-[([1-(2，3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2, 5- 二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ([ (R)-1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ([ (S)-1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]环己烷羧酸反式-4- [ ([ (R) -1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代_吡咯烷_1_基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 顺式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [([ (R) -1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代_吡咯烷_1_基)_乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ (((R) -5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 顺式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-4，5- 二氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，4- 二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基} - [1- (2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)_丙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]_{4-[2-(2，4- 二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-氯-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-{[{3-氯-4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-(5_氯-二氢茚-1-基)-氨基]-甲基}_环己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基} - [1- (2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-l_(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，4_ 二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([(R)-l_(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ (((R) -5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-l_(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，4- 二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ([ (S) -1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，4- 二氧代-噻唑烷_3_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [ (E) -3- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_丙烯基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ([ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，4- 二氧代-噁唑烷_3_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6-二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，6_ 二氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ([ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4- [2- (3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[3-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 3-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [((5-氯-6-甲基-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [((5-氯-4-甲基-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4- [ ((5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [3- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4_[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸 反式-4- [ ((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4- [2- (3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3_甲氧基-4-[3-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_丙基]-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2，5_ 二氧代-咪唑烷-1-基)_丙基]-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3_甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，5_ 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [3- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-苯基)_乙基]-{4-[3-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)_丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [3- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3_甲基-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2，6-二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3_甲基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[ ([1- (4-氰基-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[ ([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6-二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[ ([1- (4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2- (3-甲基-2，6- 二氧代 _3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)_丙基]-{4-[3-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)_丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-苯基)-丙基]-{3_甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)_丙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([l-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)- 甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ (((S) -5，6- 二氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式_4-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]_{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([1- (3，4- 二氯-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([1- (3，4- 二氯-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [([1-(3，4- 二氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4- [2- (3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-({{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4_乙基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸 反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸反式-4- {[ {4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基} - (1-对甲苯基-乙基)-氨基]-甲基}_环己烷羧酸 反式-4-{[{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1_对甲苯基-乙基)_氨基]-甲基}_环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-羟基甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[((⑶-4，5- 二氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([⑶-1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ (((S) -5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲 基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 反式-4- [ ((5-氯-6-氟-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 (IR，3R) -3- [ ([ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷 _1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸 (IS, 3S) -3-[ ([ (S) -1- (4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2- (2, 5-二氧代-批咯烧-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸 (IR，3S) -3- [ ([ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷 _1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸 (IS, 3R) -3- [ ([ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IR, 3S) -3- [ ([ (R) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IR，3R) -3- [ ([ (R)-1-(2，3- 二氢-苯并呋喃 _5_基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IR, 3R) -3- [ ([ (S) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IS, 3R) -3- [ ([ (S) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IR, 3S) -3- [ ([ (S) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)_乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IS, 3R) -3-[ ([ (R) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IS, 3S) -3- [ ([ (R) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(IS, 3S) -3- [ ([ (S) -1- (2, 3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4- [2- (2, 5- 二氧代-批咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸 (IR，2R)-2-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃 _5_ 基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯 (IR，2R)-2-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃 _5_ 基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸 (IS, 2R)-2-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯 (IS, 2R)-2-[([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸 (IR, 3R) -3-[ ([1- (4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2- (3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}_氨基)_甲基]_2，2-二甲基-环丙烷羧酸 (IS, 3S) -3-[ ([1- (4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2- (3-甲基 _2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]_苯甲基}_氨基)_甲基]_2，2-二甲基-环丙烷羧酸 (IS, 3S) -3_[ ([1- (4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2- (2, 5- 二氧代-吡咯烧-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2，2- 二甲基-环丙烷羧酸 (IR，3R) -3-[([1- (4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-环丙烷羧酸 1-[ ((5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸 反式-3-([1_(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸顺式-3-([1_(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸顺式-3-([(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸顺式-3-([(S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸反式-3- ([1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 3-([1-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 3-((5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]_3_甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 反式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]_{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]_{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 反式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]_{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3- ([ (R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式_3_ ((5-氣-二氧却-1-基)_ {4- [2- (2, 5_ 二氧代-吡P各烧-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3-([1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基_2，6-二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3-([1_(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)_ 乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2，6- 二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (3, 4- 二氯-苯基)-乙基]-{4-[2_(2，5- 二氧代-吡咯烧-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (3, 4- 二氯-苯基)-乙基]-{4-[2_(2，5- 二氧代-吡咯烧-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (3, 4- 二氯-苯基)-乙基]-{4-[2_(2，5- 二氧代-吡咯烧-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸顺式-3-([1-(3，4- 二氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}_氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3- ([1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2- (2，5- 二氧代-吡咯烷_1_基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3- ([ (R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4- [3- (2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 反式-4-{[{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1_( 二氢茚-5-基)_乙基)_氨基]-甲基}_环己烷羧酸 反式-4- [ ((1- ( 二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4- [2- (3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}_氨基)_甲基]-环己烷羧酸 -4- [ (((S) -5-氯-二氢茚-1-基)-{4- [2- (2，4- 二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 4_[((⑶-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(7，9_ 二氧代-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4_[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 反式-4_[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}_氨基)_环丁烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(3，4- 二氯-苯基)_ 乙基]-{4-[2-(2，5_ 二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基_2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 反式-4-({{4-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4_三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)_环己烷羧酸 反式 _4-[(((S)_5-氣-二氧却-1-基)-{4-[2_((3aS, 7aR)_l, 3_ 二氧代-1，3，3a, 4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐 反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(1, 3- 二氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐 反式-4-[ (((S) -5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{3-甲基-4-[2- (3-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基)_乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸 3_ [ (((S) -5-氯-二氢却-1-基)-{4- [2- (2, 5- 二氧代-吡咯烧-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丁烷羧酸 顺式-3-(((R)-1-( 二氢茚-5-基)-乙基)-{3_甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6-二氧代_3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸 反式-3-(((R)-1-( 二氢茚-5-基)-乙基)-{3_甲氧基-4-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸。
14.制备如权利要求1的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐的方法，其包括以式5的伯胺
R1NH2
5 其中R1具有如权利要求1中所定义的意义 还原性胺化式4苯甲醛的步骤
15.如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其用作为药品。
16.如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其用于预防性和/或治疗性处置由CXCR3受体所介导的疾病或病症。
17.如权利要求16的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由CXCR3受体所介导的疾病或病症，其中该疾病或病症由下列组成的群中选出:COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)U型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。
18.—种药物组合物，其含有至少一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐及至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求18的药物组合物，其用于预防性和/或治疗性处置由下列组成的群中选出的疾病或病症:COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)U型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。
20.式4的化合物，
21.式2的化合物或其盐，
22.治疗或预防由CXCR3受体所介导的疾病或病症的方法，其包括将药学上有效量的一或多种如权利要求1至13中任一项的化合物给药有此需要的患者。
23.如权利要求22的方法，其中该由CXCR3受体所介导的疾病或病症为由下列组成的群中选出:COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)U型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发 性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。
【文档编号】C07D405/12GK103957905SQ201280060225
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年12月3日 优先权日:2011年12月6日
【发明者】I.巴塔, P.巴德泽-兰托斯, A.瓦萨斯, V.巴塔尼伯多, G.弗伦齐, Z.托莫斯科奇, G.泽尔克基, S.巴托里, M.斯姆西纳, M.帕特克, A.维克塞尔, D.斯索尔普 申请人:赛诺菲