双环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供由式(I)表示的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义。
【专利说明】双环化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有乙酰辅酶A羧化酶(在本说明书中，有时简写为ACC)抑制作用的双环化合物，其用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、高血压、高脂质血症、心力衰竭、糖尿病并发症、代谢性综合症、肌肉减少症、癌症等。
【背景技术】
[0002]ACC是将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，并在脂肪酸代谢或合成过程中催化限速反应的酶。ACC催化的反应所产生的丙二酰辅酶A，基于肉毒碱棕榈酰转移酶-1 (CPT-1)的反馈抑制，能够在线粒体中抑制脂肪酸氧化。因此，ACC在以下两个方面起到关键作用:控制肝与骨骼肌中碳水化合物和脂肪酸 的使用之间的平衡，以及控制在肝、骨骼肌和脂肪组织中胰岛素的敏感性。
[0003]通过ACC抑制作用导致的降低含量的丙二酰辅酶A可以促使:增加的脂肪酸氧化、脂肪酸合成的抑制、肝中甘油三酯(TG)富集的脂蛋白(VLDL)的分泌降低、调节胰腺的胰岛素分泌，以及改善在肝、骨骼肌和脂肪组织中胰岛素的敏感性。
[0004]另外，长期给药具有ACC抑制作用的化合物可通过促进脂肪酸氧化和抑制脂肪酸的全程合成，而显著地降低肝和脂肪组织中的TG含量，并选择性地降低摄取低脂饮食的肥胖试验对象的体脂肪。
[0005]因此，具有ACC抑制作用的化合物尤其用于预防或治疗代谢性综合症、肥胖症、高血压、糖尿病、与动脉粥样硬化相关的心血管疾病等。
[0006]另一方面，W02004/096757A1 (专利文献I)报道了下式所代表的化合物，其作为治
疗淋巴细胞介导的疾病或自身免疫疾病的药剂:
[0007]
【权利要求】
1.式(I)代表的化合物或其盐:
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是-COR2所代表的基团，其中R2是C^6烷基、CV6烷氧基或任选被Cu烷基单取代或二取代的氨基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R3是任选被I至3个卤素原子取代的Cu烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R4a和R4b都是氢原子。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中X是O、CO或CH2。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中环A是任选进一步被I至4个选自下列的取代基取代的5元或6元芳环: (1)卤素原子， (2)C^6烷基，和 (3)C^6烷氧基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中环P和环Q形成
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R6是任选被I至3个选自下列的取代基取代的C1^6烷基: (a)任选被I至5个卤素原子取代的C3_6环烷基， (b)卤素原子， (C)羟基，和 (d)C6_14 芳基。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中 R1是-COR2所代表的基团，其中R2是Cu烷基、C1^6烷氧基或任选被Cu烷基单取代或二取代的氨基， R3是任选被1至3个卤素原子取代的C^6烷基， R4a和R4b都是氢原子，
X 是 O、CO 或 CH2, 环A是苯、吡啶或哒嗪，每个任选进一步被1至4个选自下列的取代基取代: (1)卤素原子， (2)C^6烷基，和 (3)C^6烷氧基， 环P和环Q形成
10.N-((2S)-1-((2-(4-(环丙基甲氧基)-2，5_二氟苯基)[1，3]踩恶唑并[4，5_c]吡P? _6_基)氧基)丙-2-基)乙酸胺或其盐。
11.N-((2S)-1-((2-(4-(((lR)-2，2-二氟环丙基)甲氧基)苯基)[1，3]嗔唑并[4，5_c]吡唳-6-基)氧基)丙-2-基)乙酸胺或其盐。
12.N- ((2S) -1-((2- (4- (((IR) -2, 2- 二氟环丙基)甲氧基)~3~ 氟苯基)[I, 3] **恶挫并[4，5_c]吡唳-6-基)氧基)丙-2-基)乙酸胺或其盐。
13.包含权利要求1的化合物或盐的药物。
14.权利要求13的药物，其是乙酰辅酶A羧化酶抑制剂。
15.权利要求13的药物，其是预防或治疗肥胖症或糖尿病的药剂。
16.抑制哺乳动物的乙酰辅酶A羧化酶的方法，其特征在于:将有效量的权利要求1的化合物或盐给药于哺乳动物。
17.预防或治疗哺乳动物的肥胖症或糖尿病的方法，其特征在于:将有效量的权利要求I的化合物或盐给药于哺乳动物。
18.权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗肥胖症或糖尿病。
19.权利要求1的化合物或盐用于制备肥胖症或糖尿病的预防剂或治疗剂的用途。
【文档编号】C07D231/56GK103998432SQ201280062633
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2011年10月24日
【发明者】山下彻, 藤本卓也, 沟尻亮, 米森和子, 广濑英喜, 池田善一, 藤森郁男, 丰福响子, 安间常雄, 松永伸之 申请人:武田药品工业株式会社