专利名称：一种适合工业化生产高纯度9-羟基利培酮的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗精神分裂症药物9-羟基利培酮的一种制备和纯化方法。
背景技术：
帕利哌酮，9-羟基利培酮(I)，化学名3- [2- [4- (6_氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-1，5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3，5-二烯-2-酮，一种新型的治疗精神分裂症药物，属于苯并异噁唑衍生物类的5-HT拮抗剂，其本身是利培酮的活性代谢物。其结构式为
权利要求
1.一种高收率、高纯度、操作简便、适合工业化生产和纯化9-羟基利培酮(I)的方法，其结构式为:
2.根据权利要求1所述的生产和纯化(I)的方法，(I)粗品的制备通过如下步骤: a、以(II)与(III)为原料，以高浓度的、碱性的、极性溶剂作为反应体系，加入催化剂，升温反应得到(I); b、沉降:反应结束，降低体系温度至0-25°C，向反应体系中加入定量的反溶剂，目标产品以固态形式沉降，过滤、洗涤得到(I)粗品，烘干。
3.根据权利要求1所述的生产和纯化(I)的方法，(I)的精制通过如下步骤: a、成盐:将粗品置于一定量的水中，加入定量的有机酸或无机酸，形成(I)无机酸盐或有机酸盐，再用有机溶剂洗涤水溶液，水层活性炭脱色； b、碱化:冷却(I)盐的水溶液，同时体系中加入一定量的极性有机溶剂，控制温度在0-10°C，调碱，过滤、洗涤得到的固体； C、结晶:将得到的固体溶于极性有机溶剂和水的混合溶剂中，加热至固体物料全溶，降温，搅拌，得白色固体，过滤得到高纯度的(I)。
4.根据权利要求1或2所述的(I)粗品的制备方法中，使用的原料(II)与(III)的物料比优选为0.8-0.99:1,更优选为0.9-0.95:1,最优选为0.95:1。
5.根据权利要求1或2所述的(I)粗品的制备方法中，上述制备方法反应步骤中的极性溶剂优选为水、DMF、CV4醇、C3_6酮、C2_4腈或C2_8醚等溶剂中的一种或两两相互混合的溶齐U，更优选为水和乙醇或者水和乙腈作为反应溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的(I)粗品的制备方法中，碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等，碱的用量为(II)的2.0-5.0当量，优选为2.5-3.5当量，最优选为3.0当量。
7.根据权利要求1或2所述的(I)粗品的制备方法中，催化剂优选为季铵盐相转移催化剂、碘盐或溴盐，其用量为(II)的0.02-0.5当量，优选为0.05-0.3当量，最优选为0.1当量。
8.根据权利要求1或2所述的(I)粗品的制备方法中，使用的反溶剂为水、Cy醇和C3_6酮，优选为水和乙醇，反溶剂的体积为反应体系体积的1-20倍，优选为2-10倍。
9.根据权利要求1或3所述的(I)精制过程，使用的有机酸或无机酸为盐酸、硫酸、CV4酸、草酸等，优选为盐酸，该步骤中水的体积数为粗品重量数的2-20倍，优选5-10倍。
10.根据权利要求1或3所述的(I)精制方法，成盐过程中使用有机溶剂为卤代烷烃、c2_8醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃等，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，有机溶剂的体积数为使用的水体积数的0.5-5倍，优选1.0-3.0倍。
11.根据权利要求1或3所述的(I)精制方法，碱化过程向(I)溶液加入的极性有机溶剂为Cy醇和C3_6酮，优选Cy醇，最优选为乙醇和异丙醇；加入溶剂的体积为(I)溶液体积的0.5-10倍，优选为1-3倍。
12.根据权利要求1或3所述的(I)精制方法，碱化过程加入的碱溶液优选为氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液。
13.根据权利要求1或3所述的(I)精制方法，结晶过程的使用极性有机溶剂为Cu醇和c3_6酮，优选为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇，有机溶剂和水的比例优选为0.5-20:1，更优选为1-5:1，最优选为3:1， 使用溶剂的总体积优选为(I)重量的15-50倍，更优选为20-30倍。
全文摘要
本发明公开了9-羟基利培酮的一种制备和纯化方法。6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮，在极性的溶剂体系中缩合产生9-羟基利培酮，本发明通过优化后处理操作和改善精制方法，采用沉降、成盐、调碱和结晶等步骤，可高收率制备高纯度的9-羟基利培酮。本发明的后处理和精制方法具有操作简便、生产成本低、产品纯度高的优点，适合于工业化生产使用。
文档编号C07D471/04GK103214485SQ201310133379
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月17日 优先权日2013年4月17日
发明者汪武卫, 陈洁, 吴廷照, 顾海成, 何佳 申请人:江苏正大清江制药有限公司