专利名称：一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法。
背景技术：
阿奇霉素(N-甲基一 11 一氮杂一 10 —脱氧一 10 —二氢红霉素A)是一种大环内酯类抗生素，广泛应用于呼吸系统，泌尿系统及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。其化学合成主要包括如下步骤:以硫氰酸红霉素A为起始原料，经肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化生成阿奇霉素。文献(马敏，姚国伟，邓玉林.阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究[J].精细化工，2006,23 (6):558-587.)报道，其中在酸性水解过程中，氮红霉素上的克拉定糖环(式III)与内酯环相连的键较弱，在酸性介质中不稳定，易降解，影响收率且生成杂质，总收率为85%。酸性水解另一特征在于硼化物和目标产物分离不彻底，以杂质的形式较多的存在于产物中，严重影响目标产物质量，同时收率降低。
发明内容
(1)发明目的:本发明的目的就是为了彻底去除硼化物，缩短水解时间，弱化酸性降解，减少杂质的生成，提闻广品质量，提闻收率。(2)技术方案:本发明阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法，在于促水解剂的作用下，在两相溶剂中快速水解完全后，瞬间调节PH，使目标产物从水相快速转入有机相，硼化物存于水相，硼化物和产物分离彻底，分相后的有机相可直接甲基化合成阿奇霉素，非常适合工业化生产。(3)技术效果:本方法工艺条件温和，效率高，原料简单易得，酸性降解减弱< 2.0%，硼化物< 1.0%，收率显著提高，可达97%，且产物不用分离，即可直接甲基化合成阿奇霉素，适合于工业化生产。本发明具体实施方式
如下:
实施例1.将800kg纯化水加入反应釜中，加入促水解剂山梨醇16kg，溶清，将含有160kg氮红霉素硼酸酯的氯仿相1000L加入反应釜中，降温至一 10°C，加入10%盐酸至PH = 1.5，5分钟后，定量一次性加入20%氢氧化钠溶液至PH=9.7-10.0，搅拌5分钟，静置分相，分出的水相再用100L氯仿萃取，氯仿相合并，分去水相，取氯仿相测分析，经HPLC检测，酸分解产物
2.1%，硼化物0.9%,收率为96.1%。实施例2.将800kg纯化水加入反应釜中，加入促水解剂甘露醇16kg，溶清，将含有160kg氮红霉素硼酸酯的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0°C，加入10%盐酸至PH = 1.5，8分钟后，定量一次性加入20%氢氧化钠溶液至PH=9.7-10.0，搅拌5分钟，静置分相，分出的水相再用IOOL二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，取二氯甲烷相分析，经HPLC检测，酸分解产物
0.98%,硼化物0.5%,收率为97.0%。实施例3.将800kg纯化水加入反应釜中，加入促水解剂山梨醇8kg，溶清，将含有160kg氮红霉素硼酸酯1，2- 二氯乙烷1000L加入反应釜中，降温至0°C，加入10%盐酸至PH = 1.5，15分钟后，快速加入20%氢氧化钠溶液至PH=9.7-10.0，搅拌5分钟，静置分相，水相再用100L1, 2- 二氯乙烷萃取，I, 2- 二氯乙烷相合并，取1，2- 二氯乙烷相分析，经HPLC检测，酸分解产物8%，硼化物2%，收率为90%。实施例4.将800kg纯化水加入反应釜中，加入促水解剂葡萄糖8kg，溶清，将含有160kg氮红霉素硼酸酯1，2- 二氯乙烷1000L加入反应釜中，降温至0°C，加入10%盐酸至PH = 1.5，15分钟后，加入20 %氢氧化钠溶液至PH=9.7-10.0,搅拌5分钟，静置分相，水相再用100L1, 2- 二氯乙烷萃取，I, 2- 二氯乙烷相合并，取1，2- 二氯乙烷相分析，经HPLC检测，酸分解产物8.2%，硼化物 3.4%，收率为88%。
权利要求
1.红霉素A肟经贝克曼重排、硼氢化钾还原生成氮红霉素硼酸酯(式II)，以水和有机溶剂作溶剂，加入适量促水解剂，在低温下，加入无机酸水解数分钟，然后一次性加碱调PH，使目标产物迅速转入有机相，分相后，得到含有阿奇霉素前体氮红霉素(式I )的有机相，可直接进行甲基化，生成阿奇霉素。
2.根据权利要求1所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷及它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的促水解剂为甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖等多元醇；用量为:促水解剂:氮红霉素硼酸酯=1:10 - 1:20，最佳为1:10。
4.根据权利要求1所述的无机酸为I…10%稀盐酸或稀硫酸，最佳浓度为5%。
5.根据权利要求1所述的加碱调PH转相，其特征在于加碱速度，迅速准确的一次性调至PH=9.7 - 10.0，是硼化物和产物彻底分离的关键。
6.根据权利要求1所述的低温水解反应，温度范围一10°Cw 10°C，最佳为一30C^ (TC。
7.根据权利要求1所述 的水解时间为3- 30分钟，最佳为8分钟。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，公开了一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法,其特点为在促水解剂存在下，在两相溶剂中，水解速度加快，瞬间调pH，以实现产物和硼化物的彻底分离，产品质量和收率均有提高，本方法工艺简单，酸性降解物＜2.0%，硼化物＜1.0%，收率97%，产物可直接甲基化合成阿奇霉素，适用于工业化生产。
文档编号C07H1/00GK103214531SQ201310144710
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月24日 优先权日2013年4月24日
发明者朱文祥, 刘云霞 申请人:菏泽市方明制药有限公司