制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备吉非替尼中间体，为式（I）的化合物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法，利用异香兰素为原料，经过氰基化,硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈，再经过还原、环合一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，最后与侧链对接得到式（I）化合物。该方法与传统方法相比具有所需原料方便易得、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和收率高的优点，非常适宜工业化大生产。
【专利说明】制备7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种吉非替尼中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮制备方法。
【背景技术】
[0002]7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮具有式(I)的结构:
【权利要求】
1.一种制备吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮方法，其特征在于，以异香兰素为原料，经过氰基化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)，接着硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)，再经过还原与环合试剂反应一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉对接得到式(I)化合物；具体包括以下求步骤: 步骤(1) 3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备； 将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐和盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)； 步骤(2) 5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯臆(III)的制备； 将步骤(1)中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III); 步骤(3) 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备； 将步骤(2)中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)； 步骤(4) 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备； 将步骤(3)中制得的6- 羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)溶于溶剂中，然后加入碱、N-(3-氯丙基)吗啉，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中所述异香兰素与甲酸用量比为1:1-5，所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾及甲酸锂的一种或任意几种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述甲酸盐的用量与所述的异香兰素的用量比为广3:1，盐酸羟胺的用量与所述的异香兰素的用量比为疒3:1，反应温度为 0~110°C。
4.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或任意几种混合物。
5.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所述溶剂的用量与所述的3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为f 15:1，所述的硝酸钾的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1: f 100，发烟硝酸的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为I~5:1，反应温度为-5~85°C。
6.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种混合物；所述的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉、钯碳、保险粉中的一种或任意几种混合物，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意几种混合物，所述的环合试剂为甲酸、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂中的一种或任意几种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1-15:1，还原剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为广5:1，酸的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1-10:1，环合试剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为f 5:1，反应温度为(T90°C。
8.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种混合物，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或任意几种混合物。
9.根据权利要求1或2任意一项所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶剂的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为f 15:1，碱的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为广5:1，N-(3-氯丙基)吗啉的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为f 5:1，反应温度为-5~120°C。
【文档编号】C07D239/88GK104130199SQ201310339557
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年8月7日 优先权日:2013年8月7日
【发明者】汪迅 申请人:安徽安腾药业有限责任公司