1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。本发明的制备方法具有操作简便、安全、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，特别适合工业化生产。
【专利说明】1-(3-(3-( 4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的
制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]Pitolisant,化学名为1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀盐酸盐,也称为替洛利生，是由Bioprojet-Biotech公司开发的组胺H3受体拮抗剂,其表现出对组胺H3受体较强的亲和力和选择性。目前正在进行用于治疗嗜睡症、帕金森症等多种疾病的日间过度睡眠(EDS)症状的三期临床研究。其具有口服、强效、副作用小等特点，临床应用前景乐观。
[0003]专利W02007/006708直接采用1_哌啶丙醇与3_ (4_氯苯基)丙基甲磺酸酯制备替洛利生，成本较高且原料不易得。专利W02006/084833中采用将氯化氢气体通入
1-(3- (3- (4-氯 苯基)丙氧基)丙基)哌啶的乙酸乙酯溶液中的方法制得盐酸盐，反应过程复杂且不安全，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0004]本发明采用哌啶和3- (4-氯苯基)丙酸为起始原料，获得了一条具有操作安全、简便，原料易得，成本低，收率高等特点的路线，特别有利于工业化生产，由此完成了本发明。
[0005]本发明第一方面涉及1.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤:
[0006](I)以3- (4-氯苯基)丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0007](2)以喊唳为原料，经N-烧基化得到1-喊唳丙醇；
[0008](3)步骤(I)得到的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与步骤(2)得到的1_哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。
[0009]根据本发明第一方面任一项的制备方法，其具体包括以下步骤:
[0010]a.以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，与NaBH4或KBH4、以及I2反应，得到3-(4-氯苯基)丙醇；
[0011]b.3- (4-氯苯基)丙醇与甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0012]c.以哌唳为原料与3_氯丙醇和碳酸钾在乙臆中回流得1-哌唳丙醇；
[0013]d.3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺中反应得
1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀；
[0014]e.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶与二氯亚砜、乙醇反应得1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀盐酸盐。
[0015]在本发明的实施方案中，步骤a中用四氢呋喃作为有机溶剂。在本发明的实施方案中，步骤a中的还原反应完成后，用乙醚进行萃取，合并有机相。在本发明的实施方案中，合并后的有机相依次用氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在本发明的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸镁干燥。
[0016]在本发明的实施方案中，步骤b中用二氯甲烷作为有机溶剂，反应完成后用二氯甲烷萃取，合并有机相。在本发明的实施方案中，合并后的有机相依次用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。在本发明的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥。
[0017]在本发明的实施方案中，步骤c中乙腈的回流温度为80?90°C，例如85°C。在本发明的实施方案中，反应后的产物用碳酸钾进行干燥。
[0018]在本发明的实施方案中，步骤d中用N，N- 二甲基乙酰胺作为反应溶剂。在本发明的实施方案中，反应完毕后的产物用甲苯进行萃取，合并有机相，有机相中加入酸溶液(例如盐酸)，分离水相，再用甲苯洗涤，洗涤后加入碱溶液(例如氢氧化钠)调pH值至11?13(例如12)，用甲苯萃取。在本发明的实施方案中，萃取后的产物用水洗涤。
[0019]在本发明的实施方案中，步骤e中用乙酸乙酯或者乙酸乙酯与异丙醇的混合液作为有机溶剂。在本发明的实施方案中，成盐反应完成后，抽滤，用无水乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体。在本发明的实施方案中，将所得黄色固体加入无水乙酸乙酯与异丙醇的混合液中，缓慢加热至50?70°C (例如60°C )，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时(例如6小时)，再降温至O?5 V搅拌，过滤，干燥。
[0020]根据本发明第一方面任一项的制备方法，其中各步骤化合物的投料比以摩尔比表示选自以下各项中的一项或数项:
[0021](1)3- (4-氯苯基)丙酸:NaBH4 或 KBH4:12 为 1:1.1 ?1.5:0.3 ?0.7，优选为1:1.2 ?1.4:0.4 ?0.6，例如为 1:1.2:0.5 ；
[0022](2)3- (4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺为1:1.1?1.6:1.1?1.6，优选为 1:1.2 ?1.5:1.2 ?1.5，例如为 1:1.2:1.2 ；
[0023](3)哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾为 1:1.0 ?1.2:1.3 ?1.5，1:1.0 ?1.1:1.2 ?1.4，例如为 1:1.05:1.2 ;
[0024](4)1-哌啶丙醇:3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯=NaHS 1:1.1?1.5:1.7?2.1，优选为 1:1.2 - 1.4:1.8 - 2，例如为 1:1.2:1.8 ；
[0025](5) 1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀:乙醇:_氣亚讽为1:0.9?1.2:0.9 ?1.2，优选为 1:1 ?1.1:1 ?1.1，例如为 1:1:1。
[0026]根据本发明第一方面任一项的制备方法，其特征在于以下各项中的一项或数项:
[0027](I)步骤a中以四氢呋喃作为有机溶剂，其反应条件为，在冰浴条件下滴入I2与四氢呋喃的混合溶液，室温反应2?5小时，优选2.5?4小时，例如为3小时；
[0028](2)步骤b的反应条件为，在冰浴条件下滴入三乙胺与二氯甲烷的混合溶液，室温反应I?2小时，例如为1.5小时；
[0029](3)步骤c是在乙腈中回流反应8?12小时，优选8?10小时，例如为8小时；
[0030](4)步骤d的反应条件为，在26°C?34°C下反应8?12小时，例如在30°C下反应8小时；[0031](5)步骤e的反应条件为，在1- (3- (3- (4_氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶中加入乙醇后，将温度降至3?TC，例如5°C，然后逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温下反应2?4小时，例如反应3小时。
[0032]根据本发明第一方面任一项的方法，在各步骤后还包括对产物进行纯化和干燥的步骤。
[0033]根据本发明第一方面任一项的方法，其包括以下步骤:
[0034](i)取NaBH4W至四氢呋喃中，室温下搅拌，滴入3- (4_氯苯基)丙酸与四氢呋喃的混合液，冰浴冷却至(TC，再滴入I2与四氢呋喃的混合液，室温搅拌反应2.5?4小时，例如为3小时，其中3-(4-氯苯基)丙酸:NaBH4:12的摩尔比为1: 1.2?1.4:0.4?0.6，例如为1:1.2:0.5 ;反应完毕后加入盐酸淬灭,再加水搅拌,用乙醚萃取,合并有机相,依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3- (4-氯苯基)丙醇；
[0035](ii)将3- (4-氯苯基)丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中搅拌，冰浴降温至0°C，逐滴加入三乙胺与二氯甲烷的混合液，滴毕升至室温搅拌I?2小时，例如为1.5小时，其中3- (4-氯苯基)丙醇:甲 基磺酰氯:三乙胺的摩尔比为1:1.2?1.5:1.2?1.5，例如为1:1.2:1.2 ;反应完毕后加水搅拌,水相用二氯甲烧萃取,合并有机相,依次用碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0036](iii)将哌唳、3-氯丙醇和碳酸钾加至乙腈中加热至80?90°C (例如85°C)回流
8?10小时，例如8小时，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1.0?1.1:1.2?1.4，例如为1: 1.05:1.2 ;反应完毕后将温度降至室温，过滤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸干溶剂得1_哌唳丙醇；
[0037](iv)将步骤(iii)获得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，缓慢加入氢化钠，加热至40?60°C (例如50°C )搅拌0.5?2小时(例如I小时)，将反应降至室温，滴入步骤(ii)获得的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与N，N- 二甲基乙酰胺的混合液，滴毕，在26°C?34°C下反应8?12小时，例如在30°C下反应8小时，所述1-哌啶丙醇:3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH的摩尔经为1: 1.2?1.4:1.8?2，例如为1:1.2:1.8 ；反应完毕后，加水搅拌，用甲苯萃取，合并有机相加入盐酸溶液，分离水相，用甲苯洗涤，再加入氢氧化钠溶液，用甲苯萃取，用水洗涤，蒸干溶剂得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶；
[0038](V)将1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，搅拌，冰浴降温至3?7°C (例如5°C)，逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温搅拌2?4小时(例如3小时)，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体，所述1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶:乙醇:二氯亚砜的摩尔比为1:1?1.1:1?1.1，例如为1:1:1 ;将所得黄色固体加入乙酸乙酯与异丙醇混合液中，缓慢加热，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时(例如6小时)，降温至O?5°C搅拌，过滤，干燥，得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。
[0039]本发明第二方面涉及3_ (4_氯苯基)丙酸和/或哌唳在制备1- (3- (3- (4_氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐中的用途。
[0040]在本发明中，1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的英文名称为Pitolisant,中文名也称为替洛利生。
[0041]在本发明中，所述干燥为本领域常用的干燥方法，可以根据不同性质的化合物进行选择，例如可以用无水碳酸镁、无水硫酸钠、碳酸钾进行干燥，或者真空干燥。
[0042]在本发明中，所述纯化为本领域常用的纯化方法，可以根据不同性质的化合物进行选择，例如可以通过洗涤、萃取的方式进行提取和纯化。
[0043]在本发明中，所述冰浴通常是指O?4°C。
[0044]在本发明中，所述室温通常是指16?28°C，例如20?25°C。
[0045]发明的有益效果
[0046]本发明提供了替洛利生的制备方法，与已有的方法相比，本发明的制备方法以3- (4-氯苯基)丙酸和哌啶为起始原料，这两种原料廉价易得，大大降低了成本，更有利于工业化生产。
[0047]在本发明的优选实施方案中，将3- (4-氯苯基)丙酸还原为3- (4-氯苯基)丙醇的步骤以NaBH4或KBH4为还原剂，与现有合成方法相比反应过程更加安全。
[0048]在本发明的优选实施方案，将1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶制备成盐酸盐的步骤中，将1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶与二氯亚砜、乙醇进行成盐反应，与现有合成方法相比简化了操作步骤，同时避免了危险气体氯化氢的使用。
【具体实施方式】
[0049]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0050]化合物熔点采用RY-1熔点测定仪测定，温度未经校正；IH-NMR采用日本JNM-ECA-400型核磁共振仪测定；GC-MS采用Agi lent6890N_5975C气质联用仪测定；ES1-MS谱采用AP13000三重四级杆串联质谱仪测定。
[0051]具体合成路线如下:
[0052]
【权利要求】
1.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤: (1)以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； (2)以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇； (3)步骤(I)得到的3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与步骤(2)得到的1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。
2.权利要求1的制备方法，其具体包括以下步骤: a.以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，与NaBH4或KBH4、以及I2反应，得到3- (4-氯苯基)丙醇； b.3- (4-氯苯基)丙醇与甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； c.以哌啶为原料与3-氯丙醇和碳酸钾在乙腈中回流得1-哌啶丙醇； d.3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺中反应得1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀； e.1-(3_(3_(4_氣苯基)丙氧基)丙基)喊唳与二氣亚讽、乙醇反应得1-(3-(3-(4-氣苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。
3.权利要求2的制备方法，其中各步骤化合物的投料比以摩尔比表示选自以下各项中的一项或数项: (1)3-(4-氯苯基)丙酸:NaBH4或 KBH4:12 为 1:1.1 -1.5:0.3 -0.7，优选为 1:1.2 -1.4:0.4 -0.6，例如为 1:1.2:0.5 ； (2)3-(4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺为1:1.1-1.6:1.1-1.6，优选为1:1.2 -1.5:1.2 -1.5，例如为 1:1.2:1.2 ；
(3)哌啶:3_氯丙醇:碳酸钾为 1:1.0 - 1.2:1.3 - 1.5，1: 1.0 -1.1:1.2 - 1.4，例如为 1:1.05:1.2 ； (4)1-哌啶丙醇:3_ (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH为1:1.1-1.5:1.7-2.1，优选为 1:1.2 -1.4:1.8 -2，例如为 1:1.2:1.8 ； (5)1-(3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌唳:乙醇:二氯亚砜为1:0.9-1.2:0.9-1.2，优选为1:1-1.1:1-1.1，例如为1:1:1。
4.权利要求2的制备方法，其特征在于以下各项中的一项或数项: (1)步骤a中以四氢呋喃作为有机溶剂，其反应条件为，在冰浴条件下滴入I2与四氢呋喃的混合溶液，室温反应2-5小时，优选2.5-4小时，例如为3小时； (2)步骤b的反应条件为，在冰浴条件下滴入三乙胺与二氯甲烷的混合溶液，室温反应I-2小时，例如为1.5小时； (3)步骤c是在乙腈中回流反应8-12小时，优选8-10小时，例如为8小时； (4)步骤d的反应条件为，在26°C-34°C下反应8-12小时，例如在30°C下反应8小时； (5)步骤e的反应条件为，在1-(3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶中加入乙醇后，将温度降至3-7°C,例如5°C,然后逐滴加入二氯亚砜,滴毕,室温下反应2-4小时，例如反应3小时。
5.权利要求1-4任一项的制备方法，在各步骤后还包括对产物进行纯化和干燥的步骤。
6.权利要求1-5任一项的制备方法，其包括以下步骤: (i)取NaBH4加至四氢呋喃中，室温下搅拌，滴入3- (4-氯苯基)丙酸与四氢呋喃的混合液，冰浴冷却至(TC，再滴入I2与四氢呋喃的混合液，室温搅拌反应2.5?4小时，例如为.3小时，其中3- (4-氯苯基)丙酸:NaBH4:12的摩尔比为1:1.2?1.4:0.4?0.6，例如为.1:1.2:0.5 ;反应完毕后加入盐酸淬灭，再加水搅拌，用乙醚萃取，合并有机相，依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3- (4-氯苯基)丙醇； (ii )将3- (4-氯苯基)丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中搅拌，冰浴降温至0°C，逐滴加入三乙胺与二 氯甲烷的混合液，滴毕升至室温搅拌I?2小时，例如为1.5小时，其中.3- (4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺的摩尔比为1:1.2?1.5:1.2?1.5，例如为.1: 1.2:1.2 ;反应完毕后加水搅拌，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； (iii)将哌唳、3-氯丙醇和碳酸钾加至乙腈中加热至80?90°C(例如85°C)回流8?.10小时，例如8小时，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1.0?1.1:1.2?1.4，例如为1: 1.05:1.2 ;反应完毕后将温度降至室温，过滤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸干溶剂得.1-哌啶丙醇； (iv)将步骤(iii)获得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，缓慢加入氢化钠，加热至40?600C (例如500C )搅拌0.5?2小时(例如I小时)，将反应降至室温，滴入步骤(ii)获得的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与N，N-二甲基乙酰胺的混合液，滴毕，在26°C?34°C下反应8?12小时，例如在30°C下反应8小时，所述1-哌啶丙醇:3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH的摩尔经为1:1.2?1.4:1.8?2，例如为1: 1.2:1.8 ;反应完毕后，加水搅拌，用甲苯萃取，合并有机相加入盐酸溶液，分离水相，用甲苯洗涤，再加入氢氧化钠溶液，用甲苯萃取，用水洗涤，蒸干溶剂得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶； (V)将1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，搅拌，冰浴降温至3?7°C (例如5°C )，逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温搅拌2?4小时(例如3小时)，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体，所述1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶:乙醇:二氯亚砜的摩尔比为1:1?1.1:1?1.1，例如为1:1:1 ;将所得黄色固体加入乙酸乙酯与异丙醇混合液中，缓慢加热，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时，降温至O?5°C搅拌，过滤，干燥，得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。
7.3- (4-氯苯基)丙酸和/或哌啶在制备1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐中的用途。
【文档编号】C07D295/088GK103435575SQ201310337926
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月6日 优先权日:2013年8月6日
【发明者】李松, 郑志兵, 李亮, 王欢, 周辛波, 钟武, 肖军海, 刘雅丹, 谢云德, 李行舟, 王晓奎 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所