苯乙酸衍生物及其抗肿瘤用途
【专利摘要】本发明提供一种式I化合物，及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中各取代基R1,R2,R3,R4,R5,R6和X如说明书中定义。
【专利说明】苯乙酸衍生物及其抗肿瘤用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，具体涉及苯己酸衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调 控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，表现为肿块。肿瘤细胞在外部形态、代谢和功 能方面不同于正常细胞，多呈现持续性增殖。据有效数据统计，肿瘤是目前威胁全世界人类 生命健康的H大因素之首，所W抗肿瘤药物的研发一直是热点。
[0003] 根据抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，可将常用的抗肿瘤药物分为W下几大 类：一、细胞毒药物，包括破坏DNA结构和功能的药物巧日环磯醜胺、伊立替康)、影响核酸 生物合成的药物(如5-氣尿嚼巧、阿糖胞巧、甲氨噪岭）等；二、影响激素平衡的药物，包括 抗雌激素类药物巧日巧瑞米芬)、抗雄激素类药物巧日比卡鲁胺）和芳香化酶抑制剂巧日来曲 哇）等；H、其它及辅助药物，包括机体免疫功能调节剂(如白介素、干扰素)、生物反应调节 剂(如埃罗替尼、吉非替尼)、细胞分化诱导剂(如维甲酸、亚神酸)、抗叶酸制剂巧比泰)、单 克隆抗体巧日阿瓦斯汀）和辅助镇痛、止吐、白细胞升高等药物。但是，W上药物或多或少存 在着副作用，像细胞毒药物一般会引发患者的中重度消化系统反应巧日恶性呕吐、口腔炎)、 骨髓抑制(如白细胞减少、血小板减少）和器官毒性巧日神经毒性、肝肾毒性)，激素平衡干扰 药物则会引起患者的轻中度胃肠道反应、生殖系统损伤甚至精神抑郁症状，多数调节剂和 诱导剂等也会引发患者不同程度的皮肤反应和肝肾功能损害。例如伊立替康（Irinotecan Hy化ochloride)常用于成人转移性大肠癌的治疗，效果比较显著，但是用药后，20%的患 者出现胃肠道不良反应一严重腹泻，78. 7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，9%的 患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征（Bret Wallace等.Science, 330, 2010.;孙神 等.中国药房，18(35),2007.;吴育红等.安徽医药，14 (10),2010.);力比泰（Pemetrexed disodium，Alimta)是首个抗胸膜间皮瘤药物，它可W引起患者的骨髓抑制，包括中性粒细 胞减少、血小板减少、贫血或各类血细胞减少，肝、肾功能不全者忌用（郑航等.肿瘤防治研 究，34(4), 2007.;王剑英等.中外健康文摘，12, 2011.);阿瓦斯汀（Bevacizum油,Avastin) 是血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体，通过结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体 结合，减少了微血管的生成并抑制了转移病灶进展，但是它的副作用很明显，包括胃肠穿 孔、伤口开裂综合症、出血、高血压危象、肾病综合征和充血性也力衰竭等（Eric 0. Gamboa 等.Clinical Colorectal Cancer, 9(1), 2010. ；A Mailliez 等.British Journal of Cancer, 103, 2010. ;Sanjaykumar Hapani 等.Oncology, 79, 2010.)。
[0004] 因此，开发新的抗肿瘤有效化合物仍然是目前肿瘤药物研究的一个关键问题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新的苯己酸衍生物。该类化合物能够有效地抑制多种 肿瘤，可用于临床上多种肿瘤的预防和/或治疗。
[0006] 用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
[0007] -种式I所示化合物，
[0008]
【权利要求】
1.式I所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4和Rs各自独立地选自氢、羟基、卤素、C 1-C5直链或支链烷基、C2-C5直 链或支链不饱和烃基、或
丨或I、R2、R3、R 4和R5中相邻的两个取代基与它们相连 的碳原子一起形成三元以上的取代的或未取代的碳环、或者取代的或未取代的含氧杂环； 其中R15选自(^-〇5直链或支链烧基、稀丙基、块丙基、稀丁基、甲基稀丙基、块丁基、甲基块丁 基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的节基； X选自O或NH ;
R8选自氢、羟基、硝基、C1-C5直链或支链烷基、或C1-C 5直链或支链烷基氧基， R9、Rltl、R11、R12和R13各自独立地选自氢、羟基、卤素、C 1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链
，或R9、R1(l、R n、R12和R13中相邻的两个取代基与它们相连 的碳原子一起形成三元以上的取代的或未取代的碳环、或者取代的或未取代的含氧杂环； R14选自C1-C5直链或支链烷基； 条件是R3和R4都是羟基，X是0, R6是氢时，Rp R2和R5不能同时为氢。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于ApRyRyR4和R5中相邻的两个取代基 与它们相连的碳原子一起形成五元或六元取代的或未取代的含氧杂环况、1?2、馬、1?4和R 5中 未成环的各自独立地选自氢、羟基、卤素 X1-C5直链或支链饱和烷基X2-C5直链或支链不饱
优选的，R3和R4、或R4和R5与它们相连的碳原子一起形成五元或六元含两个氧原子的 取代或未取代的含氧杂环； 更优选地，R3和R4与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的[1，3]-二氧戊环。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于：所述碳环、含氧杂环、[1，
优选的，Rltl和R11为羟基。
7. 根据权利要求1至6中任一所述的化合物，其特征在于：所述C1-C5直链或支链烷基 选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基； 所述C2-C5直链或支链不饱和烃基选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丁基、 烯戊基、3-戊烯基、乙炔基、炔丙基、2-丙炔基、炔丁基、炔戊基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自： 3-甲氧基-4, 5-二羟基苯乙酸， 3-甲氧基-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 3, 4, 5-三羟基苯乙酸， 3, 4, 5-三羟基苯乙酸甲酯， 3-苯甲氧基-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 3- (2'-甲基丙氧基）-4, 5-二羟基苯乙酸， 3-甲氧基-4-烯丙氧基苯乙酸甲酯， 3-甲氧基-4-羟基-5-烯丙基苯乙酸甲酯， 3-甲氧基-4-羟基-5-丙基苯乙酸甲酯， 3, 4-二羟基-5-丙基苯乙酸甲酯， 3, 4- _轻基_5-丙基苯乙酸， 3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯乙酸甲酯， 3-氯-4, 5-二羟基苯乙酸， 3-氯-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯乙酸甲酯， 3-溴-4, 5-二轻基苯乙酸， 3-溴-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 2, 3, 6-三氯-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 2, 3, 6-三氯-4, 5-二羟基苯乙酸， 3, 4-二羟基苯乙酸乙酯， 3, 4-亚甲二氧基苯乙酸， 3, 4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯， 3-甲氧基-4羟基苯乙酸， 3, 4-二羟基苯乙酸（3，，4'-二羟基）苯乙酯， N-(3' ,4'-二羟基）苯乙基-(3,4-二羟基）苯乙酸胺， N-2-羟基苯乙基-(3,4-二羟基）-苯乙酸胺， 3, 4-二羟基苯乙酸甲氧基甲醇酯， 3-甲氧基-4羟基苯乙酸甲酯， 2_氧代苯并[1，3]二氧戊环-5-乙酸， 3-羟基-4-甲氧基苯乙酸甲酯， 3, 4-二羟基苯乙酸乙氧基甲醇酯， 2-乙氧基-7_异丙氧基苯并[1，3]二氧戊环-5-乙酸甲酯， 2-乙氧基-7-羟基苯并[1，3]二氧戊环-5-乙酸甲酯， 2- 乙氧基-7_节氧基苯并[1，3]二氧戊环-5-乙酸甲酯； 优选的，所述化合物选自： 3, 4, 5-三羟基苯乙酸甲酯， 3- 甲氧基-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 3- (2'-甲基丙氧基）-4, 5-二羟基苯乙酸， 2, 3, 6-三氯-4, 5-二羟基苯乙酸甲酯， 3, 4-二羟基-5-丙基苯乙酸甲酯， 2, 3, 6-三氯-4, 5-二羟基苯乙酸， N-2-羟基苯乙基-(3,4-二羟基）-苯乙酸胺， 3, 4-二羟基苯乙酸甲氧基甲醇酯， 3, 4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯， 3-甲氧基-4, 5-二羟基苯乙酸， 3, 4, 5-三羟基苯乙酸， 3, 4, 5-三羟基苯乙酸甲酯， 3, 4-二羟基苯乙酸乙酯， 3, 4-二羟基苯乙酸（3，，4'-二羟基）苯乙酯， 3, 4-二羟基苯乙酸乙氧基甲醇酯。
9. 权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐、多晶形体、对映体或 外消旋体在制备抗肿瘤的药物中的用途； 优选的，所述肿瘤为实体瘤； 更优选的，所述肿瘤选自肺癌、乳腺癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、喉癌、皮 肤癌、肝癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肠癌、胃癌和肾上腺皮质瘤中的一种或多种； 最优选的，所述肿瘤选自肺癌、乳腺癌、宫颈癌、肾母细胞瘤、鼻咽癌、喉癌、神经母细胞 瘤、肠癌和胃癌中的一种或多种。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述化合物通过抑制肿瘤细胞增殖、迁 移，和/或诱导肿瘤细胞凋亡而产生抗肿瘤作用。
11. 一种药物组合物，包括权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可以接受 的盐、多晶形体、对映体或外消旋体。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为临床上可接 受的任一剂型，包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂； 优选的，所述经胃肠道给药制剂任选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬 剂； 优选的，所述非经胃肠道给药制剂任选自注射剂、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、栓剂、灌注 齐IJ、贴剂或软膏剂。
【文档编号】C07C69/734GK104341307SQ201310337414
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月5日 优先权日:2013年8月5日
【发明者】李梢, 张小虎 申请人:北京京朋汇药业研究发展有限公司