普罗布考及其衍生物抗肿瘤转移的用途
【专利摘要】本发明涉及一种普罗布考及其衍生物在制备用于抑制肿瘤转移，优选乳腺癌转移，更优选乳腺癌肺转移的药物中的用途。本发明还涉及一种普罗布考药物组合物在制备用于抑制肿瘤转移优选乳腺癌转移，更优选乳腺癌肺转移的药物中的用途，其中，所述普罗布考药物组合物包含治疗有效量的一种或多种选自普罗布考及其衍生物中的化合物以及药物辅料。
【专利说明】普罗布考及其衍生物抗肿瘤转移的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及普罗布考及其衍生物的新用途，具体涉及普罗布考及其衍生物在制备具有抗肿瘤转移，降低恶性肿瘤转移发生率，减少转移灶的数目，提高荷瘤动物生存率的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]肿瘤转移(Cancer metastasis)是指肿瘤细胞从原发瘤游离，向周围组织浸润，侵袭进入循环系统并随之在体内转移，并且与内皮细胞粘附浸润形成转移瘤等过程。肿瘤转移是肿瘤难以治愈和复发的主要原因之一，也是导致肿瘤患者死亡的关键因素。临床诊断结果显示，约60%以上的初诊肿瘤患者已经发生转移，其5年生存率不到20%。目前，只有极少数的肿瘤转移患者能够通过手术进行有效治疗，而其他临床治疗方式效果非常有限。因此，肿瘤转移的防治面临着非常严峻的挑战。
[0003]肿瘤转移的过程非常复杂，主要包括各种基质金属蛋白酶如MMP-2、MMP-9等，炎症因子如IL-6、TNF-α等，信号转导通路以及各种粘附分子如VCAM-1、整合素和选择素等多种转移相关因子的共同参与。肿瘤转移途径主要有淋巴道转移、血道转移、种植转移和局部扩散转移等，其中淋巴转移和血液转移是最主要的途径。因此，有效抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移和着床等转移过程中的多种相关因子，提高药物的淋巴靶向性和肿瘤转移病灶部位的选择性分布，是防治肿瘤转移的之一。
[0004]普罗布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的降血脂药。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市场。普罗布考的主要药理作用包括降低胆固醇合成和促进胆固醇分解，改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，抗氧化作用，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化病变。据报道，普罗布考(Probucol)及其衍生物(AG1-1067)能够显著降低基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9以及炎症相关因子IL_6、TNF_a，而且能够降低血管粘附因子VCAM-1的表达，因而考虑其是否可降低肿瘤转移。
【发明内容】
[0005]本发明人发现普罗布考及其组合物具有抗肿瘤转移的作用，能降低恶性肿瘤转移发生率，减少转移灶的数目，提高荷瘤动物生存率。
[0006]本发明的目的是提供普罗布考及其衍生物在制备用于抑制肿瘤转移，优选乳腺癌转移，更优选乳腺癌肺转移的药物中的用途。
[0007]本发明的目的是提供一种普罗布考药物组合物在制备用于抑制肿瘤转移，优选乳腺癌转移，更优选乳腺癌肺转移的药物中的用途。
[0008]本申请所述普罗布考衍生物可以为普罗布考琥珀酸AG1-1067。
[0009] 所述普罗布考药物组合物包含治疗有效量的一种或多种选自普罗布考及其衍生物中的化合物以及药物辅料。[0010]所述普罗布考药物组合物可以为自微乳、纳米混悬液、纳米粒或纳米乳。所述普罗布考药物组合物可以为胶囊、片剂、固体分散体或颗粒剂。
[0011]本发明的优点及积极效果是开拓了普罗布考及其衍生物抑制肿瘤转移，尤其是抗乳腺癌肺转移的新用途，它能有效抑制乳腺癌肺转移的发生，提高了生存率，降低了转移发生率，显示该化合物及其组合物在抑制恶性肿瘤转移方面具有开发应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1普罗布考及其衍生物抑制乳腺癌肺转移体外实验
[0013]图2普罗布考及其衍生物在体抑制乳腺癌肺转移的发生
【具体实施方式】
[0014]实施例1普罗布考溶液 [0015]将普罗布考原料药(河北武邑慈航药业有限公司，纯度为99.7%)分散于水、缓冲液、含有0.5%羧甲基纤维素钠或者0.1%轻丙基纤维素的溶液中。
[0016]实施例2普罗布考衍生物AG1-1067溶液
[0017]将普罗布考衍生物AG1-1067 (上海皓元化学科技有限公司，纯度98.0%)分散于水、缓冲液、含有0.5%羧甲基纤维素钠或者0.1%羟丙基纤维素的溶液中。
[0018]实施例3普罗布考颗粒
[0019]将普罗布考与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮等采用湿法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制备成含药物颗粒。
[0020]实施例4普罗布考片剂
[0021]将普罗布考与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮等采用湿法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制备成含药物颗粒，然后用压片机压制普罗布考片剂。
[0022]实施例5普罗布考胶囊
[0023]将普罗布考与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮等采用湿法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制备成含药物颗粒，进而装载于胶囊壳中，制备普罗布考胶囊。
[0024]实施例6普罗布考多孔载体复合物
[0025]将普罗布考与含有孔洞的多孔材料如多孔淀粉、交联聚维酮混合，一起分散于乙醇中，超声混合，然后蒸干除去有机溶剂，即得。
[0026]实施例7普罗布考衍生物(AG1-1067)多孔载体复合物
[0027]将普罗布考衍生物(AG1-1067)与介孔二氧化硅、硅藻土等混合，一起分散于乙醇中，超声混合，然后蒸干除去有机溶剂，即得。
[0028]实施例8普罗布考纳米乳
[0029]将普罗布考与TweenSO，中联甘油三酯和聚乙二醇硬脂酸酯HS-15混合，在乙醇中溶解，蒸干除去有机溶剂，加水混合即得。
[0030]实施例9普罗布考衍生物(AG1-1067)自微乳
[0031]将普罗布考衍生物(AG1-1067)与Cremphol EL，中联甘油三酯和Transcutol HP混合，超声溶解，给药时加水混合即可。
[0032]实施例10普罗布考固体分散体[0033]将普罗布考与磷脂、胆酸钠混合，于甲醇中溶解，蒸干除去有机溶剂，即得。
[0034]实施例11普罗布考纳米粒
[0035]将普罗布考与表面活性剂聚乙二醇维生素E琥珀酸酯TPGS按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有机溶剂，加水振摇，即得。
[0036]实施例12普罗布考衍生物(AG1-1067)纳米粒
[0037]将普罗布考衍生物(AG1-1067)与表面活性剂曲拉通X-100按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有机溶剂，加水振摇，即得。
[0038]实施例13普罗布考纳米混悬剂
[0039]将普罗布考与聚维酮PVP和十二烷基硫酸钠混合，于行星式研磨仪中研磨30分钟，即得普罗布考纳米混悬剂。
[0040]实验例1:体外迁移实验
[0041]利用transwell小室来检验普罗布考对体外培养的肿瘤细胞转移作用的抑制作用。将实施例8、11、12制备的组合物和细胞在小室内用不含FBS的培养基共培养，药物普罗布考或者AGI1067的药物浓度为IOOng.mL—1，其中未加任何药物的空白细胞为对照组，共培养24h后，用结晶紫对细胞进行染色，用棉签除去小室内未迁移细胞后，用显微镜观察细胞迁移情况。结果如图1所示，表明含有普罗布考或者普罗布考衍生物AG1-1067的组合物能显著抑制乳腺癌细胞4T1细胞的迁移。
[0042]实验例2:体内抑制乳腺癌转移实验
[0043]在小鼠乳腺脂肪垫接种4T1-Luc细胞，口服给予实施例1、11和12制备的组合物，给药剂量为200mg.kg_\每天给药一次，连续给药30天，考察乳腺癌肺转移情况，结果如图
2,表1所示。
[0044]表1普罗布考及其自组装纳米粒在体抑制乳腺癌肺转移
【权利要求】
1.一种普罗布考及其衍生物在制备用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤转移为乳腺癌转移。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述乳腺癌转移为乳腺癌肺转移。
4.根据权利要求1~3中任意一项所述的用途，其中，所述普罗布考衍生物为普罗布考琥珀酸AG1-1067。
5.一种普罗布考药物组合物在制备用于抑制肿瘤转移的药物中的用途，其中，所述普罗布考药物组合物包含治疗有效量的一种或多种选自普罗布考及其衍生物中的化合物以及药物辅料。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述肿瘤转移为乳腺癌转移。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述乳腺癌转移为乳腺癌肺转移。
8.根据权利要求5所述的用途，其中，所述普罗布考药物组合物为自微乳、纳米混悬液、纳米粒或纳米乳 。
9.根据权利要求5所述的用途，其中，所述普罗布考药物组合物为胶囊、片剂、固体分散体或颗粒剂。
10.根据权利要求5~9中任意一项所述的用途，其中，所述普罗布考衍生物为普罗布考琥珀酸AG1-1067。
【文档编号】A61P15/14GK104000804SQ201310062316
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2013年2月27日
【发明者】李亚平, 张志文, 刘泽莹 申请人:中国科学院上海药物研究所