高纯度福多司坦的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种新型镇咳化痰药物高纯度福多司坦的制备方法，包括：(1)中间体3-溴-1-丙醇的合成；(2)盐酸半胱氨酸与3-溴-1-丙醇的反应得到粗品；(3)得到的粗品结晶精制过程得到高纯度的福多司坦。本发明利用了国内廉价易得的原料盐酸半胱氨酸、氢溴酸及1，3-丙二醇原料，采用气相色谱仪、液相色谱仪及折光仪的监控跟踪催化反应的进度和反应的终点。本发明反应步骤少，选择性高，低污染，低成本，质量稳定，适合工业化生产。
【专利说明】
高纯度福多司坦的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学品制备，特别涉及高纯度福多司坦的制备。
【背景技术】
[0002]福多司坦为半胱氨酸衍生物，具有I)抑制气道上皮细胞形成杯细胞；2)能够使痰的岩藻糖与唾液酸的比例正常化，改善痰的粘性和弹性，使纤毛恢复容易输送气道分泌液的状态；3)使浆液分泌亢进；4)抗炎作用。
[0003]文献和公开的专利路线有:1)L_半胱氨酸与3-溴丙醇硫烃基化反应(参见EP346883(1989)，EP5047428 (1991) ;2) L-半胱氨酸与丙烯醇加成反应(参见 JP8119932，CN1840524A(2006)。
[0004]上述这些方法中存在的问题是:1、原料不易得到，质量不稳定，不易储存且价格高；2、光照、柱层析对工艺设备条件普遍要求高，不易实现大规模生产。
【发明内容】
[0005]为解决上述问题，实现原料廉价易得，设备简单可行，产品纯度高，质量稳定达到工业化经济环保的目的，本发明提供了一种适合工业生产的高纯福多司坦制备方法，包括如下步骤:
[0006]1)1，3-丙二醇、氢溴酸，在烃溶剂中，在溴盐催化下回流反应，气相监控反应终点，反应结束分离上层溶剂层，下层反应液用碱调pH = 2-9，减压蒸馏，收集高纯度3-溴丙醇馏分；
[0007]2)盐酸半胱氨酸、氢氧化钠及前述醇制3-溴丙醇，均相反应，液相监控反应终点，反应结束后调整反应液pH值，减压浓缩溶剂，乙醇水溶液除杂除盐，得到福多司坦粗品；
[0008]3)将所得福多司坦粗品由水、无水乙醇结晶得高纯度福多司坦。
[0009]其中所述的溴盐催化剂选自为溴化铵、溴化钾和/或溴化钠，优选溴化钠；其中所述烃溶剂选自指苯，正己烷，正庚烷和/或环己烷，优选正己烷或环己烷。其中所述碱选自三乙胺，氨水，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾和/或碳酸钠，优选碳酸钠。
[0010]其中1，3_丙二醇、氢溴酸、溴盐催化剂的摩尔比为I:1:0.01?I:1.5:0.05，优选1:1.1:0.02 ;其中步骤(I)中反应结束，反应液下层用饱和碳酸钠水溶液调pH = 2?9，优选pH = 6?7。
[0011]其中步骤(I)中回流反应终点用气相色谱仪监控，反应时间为15?20小时，优选16?18小时；其中步骤(I)中收集的合格馏分折光率为1.46?1.5的馏分，优选1.48?
1.49。
[0012]其中盐酸半胱氨酸为L-盐酸半胱氨酸；其中盐酸半胱氨酸与氢氧化钠按摩尔比1:1?1:3，优选1:2.5溶于水中；盐酸半胱氨酸与3-溴丙醇的摩尔比为1:1?1:1.2，优选1:1.05?1:1.1 ;室温下滴加醇制3-溴丙醇，优选将乙醇与3-溴丙醇按重量比1:1混匀后再被滴加。
[0013]其中步骤⑵中反应中的反应液的pH = 8?12，优选pH = 9。
[0014]其中步骤⑵中的反应是在室温反应12?20小时，优选16?18小时，液相色谱监控反应终点。
[0015]其中步骤⑵中反应结束用酸调pH = 4?6,优选pH = 5,所用酸优选1wt%的盐酸。
[0016]其中步骤(2)乙醇水溶液为70_90wt%的乙醇水溶液，优选75wt%。
[0017]其中步骤(3)中所得粗品溶解在2-4倍质量的水中，加入无水乙醇至乙醇水溶液浓度为80-90wt %，优选85wt %，室温结晶10小时，过滤，干燥得福多司坦成品，HPLC99.5 %以上。
[0018]与原有工艺比，现发明由于使用了溴盐的催化和气相色谱(GC)、液相色谱(HPLC)的监控，本发明提供的3-溴丙醇与中制备高纯福多司坦质量正向相关联，效果高于市售3-溴丙醇(GC97%以上)。中间体、产品的质量和收率稳定提高，产品纯度达99.5%以上，总收率可达95%以上。
【具体实施方式】
[0019]以下的实施例进一步阐述本发明。
[0020]A:3_溴丙醇的制备:
[0021]实施例1:
[0022]1，3_丙二醇76g(lM)的500ml环己烷溶液中加入48%的氢溴酸169g (IM)，加入2.lgKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调PH = 7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.5% )114g，收率 150%。
[0023]实施例2:
[0024]1，3_丙二醇76g(lM)的750ml环己烷溶液中加入48%的氢溴酸253g(1.5M)，加入
2.lgKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调PH = 7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.1% )121.6g，收率 160%。
[0025]实施例3:
[0026]1，3_丙二醇768(謹)的600ml环己烷溶液中加入48%的氢溴酸186g (1.1M)，加入
2.lgKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调PH = 7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.2% )117.8g，收率 155%。
[0027]B:福多司坦粗品的制备
[0028]实施例4:
[0029]176g(lM)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH =9，向该液中加入139g(lM)的3-溴丙醇的139g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt%盐酸调pH = 5,减压蒸懼溶剂至总量的十分之一，向其中加入100ml无水乙醇,室温搅拌I小时，过滤，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98% )，收率80%。
[0030]实施例5:
[0031]176g(lM)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH =9，向该液中加入167g(l.2M)的3-溴丙醇的167g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt%盐酸调pH = 5,减压蒸懼溶剂至总量的十分之一，向其中加入1200ml无水乙醇，室温搅拌I小时，过滤，烘干得福多司坦粗品150g(HPLC98% )，收率85%。
[0032]实施例6:
[0033]176g(lM)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH =9，向该液中加入153g(l.1M)的3-溴丙醇的153g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt%盐酸调pH = 5,减压蒸懼溶剂至总量的十分之一，向其中加入IlOOml无水乙醇，室温搅拌I小时，过滤，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98% )，收率85%。
[0034]C:高纯福多司坦的制备
[0035]实施例7:
[0036]福多司坦粗品10g加入200g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85%，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品90g(HPLC99.5% )0收率90%。
[0037]实施例8:
[0038]福多司坦粗品10g加入300g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85%，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品85g(HPLC99.5% )0收率85%。
[0039]实施例9:
[0040]福多司坦粗品10g加入400g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85%，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品80g(HPLC99.6% )。收率80%。
【权利要求】
1.一种高纯度福多司坦制备方法，包括如下步骤: 1)I，3-丙二醇、氢溴酸，在烃溶剂中，在溴盐催化下回流反应，气相监控反应终点，反应结束分离上层溶剂层，下层反应液用碱调PH，减压蒸馏，收集高纯度3-溴丙醇馏分； 2)盐酸半胱氨酸、氢氧化钠及前述醇制3-溴丙醇，均相反应，液相监控反应终点，反应结束后用酸调整反应液PH值，减压浓缩溶剂，乙醇水溶液除杂除盐，得到福多司坦粗品； 3)将所得福多司坦粗品由水、无水乙醇结晶得高纯度福多司坦。
2.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中所述的溴盐催化剂选自为溴化铵、溴化钾和/或溴化钠，优选溴化钠；其中所述烃溶剂选自指苯，正己烷，正庚烷和/或环己烷，优选正己烷或环己烷；其中所述碱选自三乙胺，氨水，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾和/或碳酸钠，优选碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中1，3_丙二醇、氢溴酸、溴盐催化剂的摩尔比为I:1:0.01?1:1.5:0.05，优选1:1.1:0.02 ;其中步骤(I)中反应结束，反应液下层用饱和碳酸钠水溶液调pH = 2?9,优选pH = 6?7。
4.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(I)中回流反应终点用气相色谱仪监控，反应时间为15?20小时，优选16?18小时；其中步骤⑴中收集的合格馏分折光率为1.46?1.5的馏分，优选1.48?1.49。
5.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中盐酸半胱氨酸为L-盐酸半胱氨酸；其中盐酸半胱氨酸与氢氧化钠按摩尔比1:1?1:3，优选1:2.5溶于水中；盐酸半胱氨酸与3-溴丙醇的摩尔比为1:1?1:1.2，优选1:1.05?1:1.1 ;室温下滴加醇制3-溴丙醇，优选将乙醇与3-溴丙醇按重量比1:1混匀后再滴加。
6.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中反应液的PH= 8?12，优选pH = 9。
7.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中的反应是在室温反应12?20小时，优选16?18小时，液相色谱监控反应终点。
8.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中反应结束后酸调pH=4?6,优选pH = 5。
9.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)乙醇水溶液为70-90wt%的乙醇水溶液，优选75wt %。
10.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(3)中所得粗品溶解在2-4倍质量的水中，加入无水乙醇至乙醇水溶液为80-90wt%，优选85wt%，室温结晶10小时，过滤，干燥得福多司坦成品。
【文档编号】C07C319/14GK104418779SQ201310377145
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】周新建 申请人:河南天方药业股份有限公司