哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法
【专利摘要】本发明公开了哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。本发明提供了一种哌甲酯的制备方法，其为如下任一方法：方法1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到哌甲酯5即可；方法2，其包括以下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到哌甲酯5即可；方法3，其包括以下步骤：在密闭体系中，溶剂中，钯碳或者氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物9与氢气进行反应，得到哌甲酯5即可。本发明的合成方法，步骤较短，原料廉价易得，产品收率高，手性纯度好，生产成本低，原子经济性好，适合于工业化生产。
【专利说明】脈甲酯、右脈甲酯的制备方法、其中间体及制备方法
【技术领域】
[0001] 哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。
【背景技术】
[0002] 哌甲酯（Methylphenidate)，又称利他林（Ritalin)，是一种人工合成药，其化学 结构与交感胺类药物苯丙胺相似，具有兴奋精神、减轻疲乏、活跃情绪、消除困意及缓解抑 郁症状的作用。
[0003] 哌甲酯类化合物是一类中枢神经系统兴奋剂，其药用价值却主要在于治疗儿 童注意力缺乏或者多动综合征（Attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)。 (Deutsch, Η. M. ;Shi,Q. ; Gruszecka-Kowalik, Ε. ; Schweri, Μ. Μ. Journal of Medicinal Chemistryl996, 39, 1201.)此外也有报道哌甲酯的某些衍生物可以有效治疗注意力障碍以 及其他一些神经疾病。（Jerome B. Zeldis, H.F·，Vikram Khetani US64861772001.)
[0004] 哌甲酯类化合物分子内含有2个手性中心，因此存在4种异构体（1-4)
[0005]
【权利要求】
1. 一种脈甲醋5的制备方法，其特征在于为如下任一方法： 方法1，其包括W下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护 基的反应，得到脈甲醋5即可；
方法2,其包括W下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到脈 甲醋5即可；
方法3,其包括W下步骤：在密闭体系中，溶剂中，把碳或者氨氧化把碳催化的条件下， 将化合物9与氨气进行反应，得到脈甲醋5即可；
2. 如权利要求1所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备脈甲醋5的方法1 中，所述的溶剂为团代姪类溶剂、醇类溶剂和醋类溶剂中的一种或多种；所述的氨基脱保护 试剂为把碳与氨气组合试剂、甲賴酸、H氣己酸和H氣甲賴酸中的一种或多种；所述的氨基 脱保护试剂与所述的化合物4的摩尔比为1:1?20:1 ;所述的脱除氨基保护基的反应的温 度为(TC?4(TC ; 在制备脈甲醋5的方法1中，当采用把碳与氨气组合试剂做氨基脱保护试剂时，所述的 把碳与所述的化合物4的质量比为0. 01:1?0. 5:1 ;所述的脱除氨基保护基的反应的压强 为 0. IMPa ?IMPa。
3. 如权利要求2所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备脈甲醋5的方法1 中，所述的化合物4采用下述任一方法制备： 方法一，其包括W下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物9进行分子内亲核取代 反应，得到化合物4;
方法二，其包括W下步骤：在溶剂中，将化合物12与H氣化测己離和H己基娃焼进行 反应，得到化合物4;
再按照权利要求1所述的方法1制备脈甲醋5即可。
4. 如权利要求3所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物4的方法一 中，所述的溶剂为離类溶剂、团代姪类溶剂、亚讽类溶剂、膳类溶剂、芳姪类溶剂和醜胺类 溶剂中的一种或多种；所述的碱为无机碱；所述的无机碱为氨化轴、碳酸钟、叔下醇钟、碳 酸飽、氣化飽、甲醇轴和碳酸轴中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物9的摩尔比为 1:1?5:1 ;所述的分子内亲核取代反应的温度为0C?4(TC。
5. 如权利要求1或4所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物4的方 法一中，或者制备脈甲醋5的方法3中，所述的化合物9采用下述方法制备；在溶剂中，碱存 在的条件下，将化合物3与甲基賴醜氯进行醋化反应，得到化合物9 ;
再按照权利要求3所述的制备化合物4的方法一，制得脈甲醋5 ;或者权利要求1所述 的制备脈甲醋5的方法3,制得脈甲醋5即可。
6. 如权利要求5所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物9的方法中， 所述的溶剂为团代姪类溶剂、醋类溶剂、離类溶剂、芳姪类溶剂和丽类溶剂中的一种或多 种；所述的碱为有机碱；所述的有机碱为H己胺、二异丙基己胺和化巧中的一种或多种；所 述的碱与所述的化合物3的摩尔比为1:1?5:1 ;所述的甲賴醜氯与所述的化合物3的摩 尔比为1:1?5:1 ;所述的醋化反应的温度为0°C?4(TC ; 和/或， 制备化合物9的方法在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为4-二甲氨基化巧； 和/或， 制得化合物9之后，不经进一步纯化直接进行制备化合物4的反应。
7. 如权利要求3所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于： 在制备化合物4的方法二中，所述的溶剂为膳类溶剂；
所述的H氣化测己離与所述的化合物12的摩尔比为1:1?5:1，所述的H己基娃焼与 所述的化合物12的摩尔比为1:1?5:1 ;所述的反应的温度为0C?3(TC ; 和/或， 制备化合物4的方法二在吸水剂存在的条件下进行，所述的吸水剂为分子筛或无水硫 酸镇。
8. 如权利要求3所述的脈甲醋的制备方法，其特征在于；在制备化合物4的方法二中， 所述的化合物12通过下述方法制备；在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反 应，得到化合物12 ;
再按照权利要求3所述的制备化合物4的方法二，制得脈甲醋5即可。
9. 如权利要求8所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于： 在制备化合物12的方法中，所述的溶剂为团代姪类溶剂；所述的氧化剂为氯铅酸化巧 唆盐或重铅酸化巧盐；所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比为1:1?5:1 ;所述的氧化 反应的温度为(TC?4(TC ; 和/或， 制得化合物12后，不经进一步纯化，直接进行制备化合物4的反应。
10. 如权利要求1所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于： 在制备脈甲醋5的方法2中，所述的溶剂为醋类溶剂和/或团代姪类溶剂；所述的碱为 无机碱；所述的无机碱为氨氧化轴和/或氨氧化钟；所述的碱与所述的化合物11的摩尔比 为1:1?5:1 ;所述的分子内亲核取代反应的温度为0°C?4(TC。
11. 如权利要求10所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备脈甲醋5的方法 2中所述的化合物11通过W下方法制备：在溶剂中，将化合物10与氯化试剂进行亲核取代 反应，得到化合物11 ;
再按照权利要求1所述的方法2制得脈甲醋5即可。
12. 如权利要求11所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物11的方法 中，所述的溶剂为醋类溶剂和/或团代姪类溶剂；所述的氯化试剂为二氯亚讽、草醜氯或H 氯氧磯；所述的氯化试剂与所述的化合物10的摩尔比为1:1?5:1 ;所述的亲核取代反应 的温度为(TC?4(TC。
13. 如权利要求12所述的脈甲醋的制备方法，其特征在于；在制备化合物11的方法 中，所述的化合物10采用下述方法制备；在密闭体系中，把碳或氨氧化把碳催化的条件下，
将化合物3与氨气进行还原反应，得到化合物10 ;
再按照权利要求11所述的方法制得脈甲醋5即可。
14. 如权利要求13所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物10的方 法中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的把碳或氨氧化把碳与所述的化合物3的质量比值为 0. 01?0. 3,所述的还原反应的温度为0°C?4(TC ;所述的还原反应的压强为0. IMPa? IMPa ； 和/或， 在制备化合物10的方法中，制得化合物10后不经进一步纯化，直接进行制备化合物11 的反应。
15. 如权利要求1所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备脈甲醋5的方法3 中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的把碳的质量或氨氧化把碳的质量与所述的化合物9的 质量比值为0. 01?0. 3 ;所述的反应的温度为0C?4(TC;所述的反应的压强为0. 1M化? lMPa〇
16. 如权利要求5、6、8、9、13或14所述的脈甲醋的制备方法，其特征在于：在制备化合 物9、10或12的方法中，所述的化合物3采用下述方法制备；在溶剂中，路易斯酸催化的条 件下，将化合物2与娃基醇離6进行亲核取代反应，得到化合物3 ;
再按照权利要求5、6、8、9、13或14所述的方法制得脈甲醋5即可。
17. 如权利要求16所述的脈甲醋5的制备方法，其特征在于；在制备化合物3的方法 中，所述的溶剂为团代姪类溶剂、膳类溶剂、芳姪类溶剂和離类溶剂中的一种或多种；所述 的路易斯酸为H氣甲賴酸H甲基娃醋、H氣甲賴酸、H甲基氯化娃-氯酸银或氯化锡-氯酸 银；所述的化合物2与所述的路易斯酸的摩尔比为50:1?100:1 ;所述的娃基醇離6与所 述的化合物2的摩尔比为1:1?10:1 ;所述的亲核取代反应的温度为0C?4(TC。
18. -种化合物3的制备方法，其特征在于包括W下步骤：在溶剂中，路易斯酸催化的 条件下，将化合物2与娃基醇離6进行亲核取代反应，得到化合物3即可；
其中，反应条件如权利要求16或17所述。
19. 一种化合物4的制备方法，其特征在于为下述任一方法；方法一、在溶剂中，在碱的 作用下，将化合物9进行分子内亲核取代反应，得到化合物4即可；
方法二、在溶剂中，将化合物12与H氣化测己離和H己基娃焼进行反应，得到化合物4 即可；
其中，反应条件如权利要求3、4、5、6、7、8、9、16或17所述。
20. -种化合物9的制备方法，其特征在于包括W下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下， 将化合物3与甲基賴醜氯进行醋化反应，得到化合物9即可；
其中，反应条件如权利要求5、6、16或17所述。
21. -种化合物10的制备方法，其特征在于包括W下步骤；在密闭体系中，把碳或氨氧 化把碳催化的条件下，将化合物3与氨气进行还原反应，得到化合物10即可；
其中，反应条件如权利要求13、14、16或17所述。
22. -种化合物11的制备方法，其特征在于包括W下步骤：在溶剂中，将化合物10与 氯化试剂进行亲核取代反应，得到化合物11即可；
其中，反应条件如权利要求11、12、13、14、16或17所述。
23. -种化合物12的制备方法，其特征在于包括W下步骤：在溶剂中，氧化剂的作用 下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12即可；
其中，反应条件如权利要求8、9、16或17所述。
24. -种右脈甲醋的制备方法，其特征在于包括W下步骤：步骤1)在溶剂中，碱存在的 条件下，将脈甲醋5进行差向异构化反应，得到cQ-苏型脈甲醋；所述的溶剂为水，或者水与 醇类溶剂形成的混合溶剂； 步骤2)将步骤1)制得的cQ-苏型-脈甲醋与右旋二苯甲醜酒石酸进行成盐反应，结 晶拆分，得到右脈甲醋的右旋二苯甲醜酒石酸盐； 步骤3)在溶剂中，将步骤2)制得的右脈甲醋的右旋二苯甲醜酒石酸盐与碱进行中和 反应，得到右脈甲醋即可；
步骤1)中，所述的水与醇类溶剂形成的混合溶剂中，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的 碱为无机碱；所述的无机碱为氨氧化钟和/或氨氧化轴；所述的碱与所述的脈甲醋5的摩 尔比为1:1?20:1;所述的差向异构化反应的温度为4(Tc?iicrc。
25. 如权利要求24所述的右脈甲醋的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的碱W 水溶液的形式参与反应，且碱的水溶液的质量百分浓度为10%?95% ;所述的质量百分浓度 是指碱的质量占碱的水溶液的总质量的百分比。
26. 如权利要求24或25所述的右脈甲醋的制备方法，其特征在于；所述的脈甲醋5按 照权利要求1?17任一项所述的方法制备； 和/或， 在制备右脈甲醋的步骤1)中，当所述的碱W其水溶液的形式参与反应时，碱的水溶液 的质量百分浓度为10%?60%。
27. -种化合物3、化合物9、化合物10、化合物11或化合物12,其结构式如下：
【文档编号】C07C227/16GK104418797SQ201310377159
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】柏旭, 张跃伟, 陈晓冬, 陈元晖, 沈竞康, 吴昊, 刘学军, 刘建朝 申请人:上海医药集团股份有限公司, 吉林大学