一种合成(r)-沙美特罗的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成(R)-沙美特罗的方法。本发明以对羟基苯甲醛为原料，经过羟甲基化反应得到前手性醛，以缩醛形式保护双羟基，然后以(S)-BINOLAM·AlCl作手性催化剂，通过不对称亲核加成反应得到手性氰醇中间体。手性氰醇中间体还原得到伯胺后与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯反应并水解去保护基得到最终产物(R)-沙美特罗。本发明中手性催化剂前体(S)-BINOLAM可回用，具有较高的收率和较好的对映选择性，合成路线简短、操作简便、成本低廉。
【专利说明】一种合成(R)-沙美特罗的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域。具体涉及一种合成选择性β 2-肾上腺受体激动剂(R)-沙美特罗的方法。
技术背景
[0002]本发明涉及具有抗炎活性及长效选择性β 2-肾上腺受体激动剂(R)-沙美特罗的
合成。其具有如下结构特征:
[0003]
【权利要求】
1.一种合成(R)-沙美特罗的方法，其特征在于:第一步摩尔比为1:1-1:7的对羟基苯甲醛与多聚甲醛，在溶剂浓盐酸、稀硫酸-氯化氢或硼酸-氯化氢其中的一种中，于25-100°C下反应2-8小时，得到4-羟基-3-羟甲基苯甲醛;第二步为化合物2与2，2- 二甲氧基丙烷反应得到2，2-二甲基-4H-苯并[d][l，3] 二氧杂环己烯-6-甲醛第三步化合物2，三甲基氰硅烷及催化剂在溶剂笨、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或乙腈其中的一种中，于-40-80°C下反应2-48小时得到(10-2-(2，2-二甲基-4!1-笨并[d] [I, 3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4;第四步摩尔比为1:1_1:4的化合物4与还原剂四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、雷尼镍-氢气或硼烷，在溶剂四氢呋喃或乙醚其中的一种中，于0-60°C下反应4-12小时得到(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][l，3] 二氧杂环己烯-6-基)乙醇豆；第五步摩尔比为1:1_1:3的化合物立与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、二乙胺或二异丙基乙胺其中的一种缚酸剂的作用下，在溶剂四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中，于25-70°C下反应1-24小时得到00-1-(2，2-二甲基-4!1-苯并[d][l，3] 二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇泛;第六步摩尔比为1:0.5-1:4的化合物β与酸催化剂盐酸、硫酸、磷酸、羟基乙酸、柠檬酸或酒石酸其中的一种，在溶剂乙腈、乙腈-水、四氢呋喃-水、乙二醇或异丙醇其中的一种中，于0-1001:下反应0.008-1小时得到(R)-沙美特罗I。
2.一种如权利要求1中所述的化合物4的合成方法，其特征在于:所用催化剂由手性催化剂(S)-BINOLAM.AlCl，Ph3PO和分子筛组成，该手性催化剂及其前体(S)-BINOLAM分别具有如下结构特征:
【文档编号】C07C217/10GK103435505SQ201310400022
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】朱红军, 李炜, 黄海, 何广科, 金晓东, 刘宇剑, 朱晓林 申请人:南京工业大学