一种合成醋酸格拉替雷的方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，公开了一种合成醋酸格拉替雷的方法。该方法通过加入一种不参与聚合反应的缚酸剂，消耗掉氨基酸NCA吸附的氯化氢气体，然后再加入二乙胺引发剂，这样得到的全保护格拉替雷的平均分子量可以非常方便的控制在一定范围内，从而更稳定地控制了醋酸格拉替雷的品质，提高了产品的合格率。
【专利说明】一种合成醋酸格拉替雷的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成【技术领域】，具体涉及一种醋酸格拉替雷的合成方法。
【背景技术】
[0002]醋酸格拉替雷，英文名称为Glatiramer acetate,是一种用于治疗多发性硬化症的人工合成多妝混合物(Μ.M.Mouradain, Pharmacology&Therapeutics，98，245-255，2003)。醋酸格拉替雷(又称共聚物_1)是一个由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸组成的随机聚合物。它的氨基酸摩尔比大约为0.392~0.462:0.129~
0.153:0.300~0.374:0.086~0.100，平均分子量大约为4700~11000道尔顿。醋酸格拉替雷的结构如下式所示:
[0003](Glu, Ala, Lys, Tyr) x.xCH3C00H。
[0004]醋酸格拉替雷或共聚物-1的合成方法已经在美国专利3849550,5800808，5981589，6048898，6054430，6342476，6362161等专利中进行了描述。该合成方法是通过L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸- Y-苄酯、L- ε -三氟乙酰基-赖氨酸的N-甲酸酐(NCA)在无水1，4-二氧六环中，使用二乙胺引发进行随机聚合，以产生受保护的多肽。Y-苄基基团的脱保护是通过室温下在溴化氢/乙酸中搅拌受保护的多肽来实现的。同时，该条件也可以切割共聚物。下一步通过哌啶处理可以脱除ε-三氟乙酰基。最后通过透析纯化共聚物，得到醋酸格拉替雷。
[0005]合成醋酸格拉替雷的第一步聚合反应是以二乙胺为引发剂进行的随机聚合反应，因此引发剂的多少直接影响到形成多肽的摩尔量，也就影响到多肽的平均分子量的大小。
[0006]由于该聚合所使用的L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-Y -苄酯、L- ε -三氟乙酰基-赖氨酸的NCA往往是由相应的氨基酸和光气(或双光气、三光气)反应得到的，因此这四种氨基酸的NCA往往都吸附有相当量的氯化氢气体(反应的副产物，见反应式I)。而聚合反应的引发剂可以和氯化氢气体反应生成二乙胺盐酸盐，从而失去引发聚合反应的能力。因此引发剂二乙胺的实际发生作用的量是投料量减去被氯化氢气体消耗掉的量。又由于每批次氨基酸NCA所吸附的氯化氢气体量不同，因此最后起引发作用的二乙胺的量就非常难以控制，最终造成聚合反应的产物(全保护格拉替雷)的平均分子量不能稳定在一定范围内，最终造成产品的合格率无法得到保证。
[0007]
【权利要求】
1.一种合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步骤: 1)在极性非质子溶剂中，在缚酸剂和引发剂存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-Y -苄酯、L- ε -三氟乙酰基-赖氨酸的N-甲酸酐(NCA)，以形成全保护的格拉替雷； 2)将酸溶液加入到步骤I)形成的全保护的格拉替雷中，以形成三氟乙酰基格拉替雷； 3)将IM哌啶水溶液加入到步骤2)形成的三氟乙酰基格拉替雷中，以形成格拉替雷粗品；以及 4)经透析纯化获得醋酸格拉替雷。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的酸溶液选自乙酸、盐酸、溴化氢、氢氟酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸以及它们一种或几种的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤2)中所述的酸溶液为溴化氢乙酸溶液。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤2)中所述的酸溶液的重量百分浓度为29~35%。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤2)中所述的酸溶液的重量百分浓度为31%。
6.根据权利要求 1至3中任一项所述的方法，其中步骤I)中所述的缚酸剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-1^一烯(DBU)、吡啶、1-甲基哌啶以及它们一种或几种的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的缚酸剂为氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤I)中所述的引发剂为二乙胺。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤I)中所述的非质子溶剂为1，4- 二氧六环。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤I)中所述的全保护格拉替雷的平均分子量的测量方法为凝胶渗透色谱法(Gel Permeation Chromatography,简称GPC )。
【文档编号】C07K1/06GK103641897SQ201310617060
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月27日 优先权日:2013年11月27日
【发明者】李国弢, 向闯南, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司