专利名称：一种聚醋酸乙烯酯混悬液及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种聚醋酸乙烯酯混悬液及其制备方法和应用。
背景技术：
聚醋酸乙烯酯乳液通常由醋酸乙烯酯经乳液聚合后得到。其中，醋酸乙烯酯(Vinyl Acetate，VAc)为无色液体，工业上主要由乙烯与醋酸合成制得。其结构如式I
式I 聚醋酸乙烯酯乳液，因其独特的粘接性能和良好的成膜性能，目前市场上常用作粘合木料、砖瓦的胶粘剂和建筑涂料。
制备聚醋酸乙烯乳液的方法主要是在水、保护胶体聚乙烯醇(PVA)、乳化剂和引发剂存在下，由单体醋酸乙烯酯乳液聚合而成，分为有一次投料法和半连续种子乳液聚合法(乳化剂在聚醋酸乙烯乳液聚合中的应用研究，刘海英，顾继友，吴伟剑，李春桃，中国胶粘剂，2007，16(11)18-21)。其中，一次投料法即指将单体、乳化剂、聚乙烯醇水溶液及适量的水一次性投入反应装置，加入全部引发剂升温进行乳液聚合反应，而半连续种子乳液聚合法是指在反应装置中，加入部分单体、乳化剂水溶液、聚乙烯醇水溶液和适量水，溶解后再加入部分引发剂，引发聚合反应后，再加入剩余单体和引发剂继续反应。
现有技术生产的聚醋酸乙烯酯乳液常在工业上作为胶粘剂使用，其产品执行标准由化工部标准HG/T2727-1995(见下表1)以及环境标准GB/18583-2001(见下表2)限定。化工部标准HG/T2727-1995仅对产品外观、pH值、不挥发物、粘度、灰分、最低成膜温度、木材污染性和压缩剪切强度进行了限定，而标准GB/18583-2001对产品的游离甲醛、苯、甲苯+二甲苯以及总挥发性有机物进行了限定。
表1.HG/T2727-1995中对产品的技术要求。
表2.GB/18583-2001中对聚醋酸乙烯酯胶黏剂中有害物质限量值规定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是由于现有的聚醋酸乙烯酯乳液稳定性不好、残留醋酸乙烯酯单体过高而不能够用作为药用辅料，从而提供了一种聚醋酸乙烯酯混悬液，其杂质含量低，稳定性好，固含量适中，可达到药用辅料的要求。本发明还涉及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液的制备方法以及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液作为药用辅料在制备药物制剂中的应用。
聚醋酸乙烯酯良好的粘结性能，可以考虑将其应用于固体药物制剂的制粒和包衣等工序，根据药物辅料使用要求使用。但是，工业制备的聚醋酸乙烯酯存在稳定性不好、以及残留杂质如醋酸乙烯酯单体过高等问题，显然是无法作为药用辅料使用的，同时尚未见报道将聚醋酸乙烯酯应用于药物制剂中。本发明人通过大量试验摸索和不断的试验优化，试图找到解决上述问题的新途径。最终发现，使用混合稳定剂可获得一种稳定性较佳且残留醋酸乙烯酯单体低的聚醋酸乙烯酯混悬液。
由此本发明制备了一种聚醋酸乙烯酯混悬液，其含有质量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，质量百分比1～20％的稳定剂，质量百分比30～94％水；其中，所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。
较佳地，本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液，其含有质量百分比15～35％的聚醋酸乙烯酯，质量百分比1～15％的稳定剂，质量百分比30～94％水。
其中，本发明所述的稳定剂的使用，不仅能够防止原料醋酸乙烯酯颗粒的沉降，对产品聚醋酸乙烯酯起到一定程度的增溶作用，还能防止聚醋酸乙烯酯颗粒在水中聚集而析出沉淀。并且，进一步地，本发明所使用的稳定剂中表面活性剂和水溶性高分子材料的协同作用能够防止醋酸乙烯酯在水中的水解，从而减少成品中的醋酸杂质的残留，使杂质含量进一步降低。
其中，所述的表面活性剂为本领域常规使用的表面活性剂，较佳的为酯类非离子型表面活性剂、硫酸盐类阴离子表面活性剂和磺酸盐类阴离子表面活性剂中的一种或多种。所述的酯类非离子型表面活性剂较佳的为油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、脱水山梨醇酯40、脱水山梨醇酯60、脱水山梨醇酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚氧乙稀蓖麻油中的一种或多种；所述的硫酸盐类阴离子表面活性剂较佳的为十二烷基硫酸钠；所述的磺酸盐类阴离子表面活性剂较佳的为十二烷基苯磺酸钠、丁基萘磺酸钠和石油磺酸钠中的一种或多种。
其中，所述的水溶性高分子材料为本领域常规使用的水溶性高分子材料，较佳的为聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮VA73、共聚维酮VA64、共聚维酮VA37、聚乙烯醇树脂、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素的重均分子量均较佳的为40000～180000。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的固含量较佳的为质量百分比5～50％，更佳的为质量百分比15～35％。
其中，本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液中的杂质残留量较低，可以根据药物辅料使用要求，考虑将其应用于固体药物制剂的制粒和包衣等工序。所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的醋酸残留量基本可达质量百分比≤1.5％；所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的醋酸乙烯酯单体残留量基本可达质量百分比≤0.1％。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的pH较佳的为4～6；所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的动力黏度较佳的为10～150mPa.s。
其中，所述的聚醋酸乙烯酯混悬液较佳的还可以含有增塑剂，制得已塑化的聚醋酸乙烯酯混悬液。所述的增塑剂的含量较佳的为≤30％，百分比不包含0％，百分比为增塑剂占聚醋酸乙烯酯混悬液总固含量的质量百分比。所述的增塑剂为本领域常规使用的增塑剂，较佳的为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘酯、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和丙二醇中的一种或多种。
本发明还提供一种聚醋酸乙烯酯混悬液的制备方法，其步骤为将稳定剂先溶于水中，再将醋酸乙烯酯和引发剂在加入其中，反应至无回流为止，冷却，调节pH，即可；所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。
其中，所述的醋酸乙烯酯的用量较佳的为5～50％，更佳的为10～45％，最佳的为20～45％；所述的稳定剂的用量较佳的为1～20％，更佳的为1～15％；所述的水的用量较佳的为30～94％；百分比为各原料占醋酸乙烯酯、稳定剂和水总质量的质量百分比。
其中，所述的引发剂的用量为醋酸乙烯酯重量的0.2～5％，百分比为质量百分比。
其中，所述的引发剂为本领域常规使用的引发剂，较佳的为偶氮化合物、无机过氧化物和有机过氧化物中的一种或多种；所述的偶氮化合物较佳的为偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；所述的无机过氧化物较佳的为过氧化氢、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；所述的有机过氧化物较佳的为过氧化氢异丙苯、过氧化氢叔丁基、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基和过氧化二碳酸二异丙酯中的一种或多种。
其中，所述的将醋酸乙烯酯和引发剂在加入其中，较佳地，将质量比5～60％的醋酸乙烯酯加入水中，再加入质量比1/4～1/3的引发剂，开始反应后，继续滴加剩余的醋酸乙烯酯和引发剂；其中，醋酸乙烯酯的加入量，更佳的为醋酸乙烯酯总质量的5～40％，最佳的为10～40％；所述的滴加的时间较佳的为3～6小时，更佳的为3小时。
其中，所述的反应的温度控制为本领域常规的温度，较佳的为65～75℃，所述的反应时间较佳的为3～6小时，更佳的为3小时。
其中，所述的调节pH时的温度较佳的为≤50℃以下；所述的调节pH所用的试剂为本领域常规使用的pH调节剂，较佳的为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。pH调节剂的使用是根据原料物料的pH状况进行调节的。
其中，所述的调节pH值之后，还可以根据实际需要(如制备时由于加热回流和成分挥发等不确定因素)，添加水和/或增塑剂以调节聚醋酸乙烯酯混悬液的固含量。
本发明中，所述的聚醋酸乙烯酯混悬液在制备时所使用的设备为本领域常规使用的设备，较佳的为惰性气体保护下，在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的反应器中制备聚醋酸乙烯酯混悬液。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，上述的各技术特征的优选条件可以任意组合，得到较佳的技术方案用于制备聚醋酸乙烯酯混悬液。
本发明还涉及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液在制备药物制剂、食品或保健品中的应用。本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液的杂质含量低，固含量适中，可作为药用辅料，可使药物制粒包衣的耐受性好，能够提高控释药物释放的能力，在规定时间内达到设计需要释放的药物量。本品应用于食品或保健品如单味维生素或复方维生素类的制粒和包衣等工序，以延长维生素在体内的释放时间，减少服用次数，提高患者服药的顺应性。并且，在使用时对生产设备要求低，操作简便。
本发明中，所述的保健品，即指保健食品，它是指具有特定保健功能或者同时以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为主要目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。
本发明中，所述的食品是指除上述保健品以外的食品，按照《食品工业基本术语》对食品的定义，即指可供人类食用或饮用的物质，包括加工食品，半成品和未加工食品，不包括烟草或只作药品用的物质。
本发明的积极进步效果在于本发明提供了一种聚醋酸乙烯酯混悬液，其杂质含量低，稳定性好，混悬沉降性能好，久置不会产生沉淀或析出，固含量适中。本发明还涉及一种聚醋酸乙烯酯混悬液的制备方法，该方法操作简便，制得的聚醋酸乙烯酯混悬液是可用于药物制剂的药用辅料。本发明还涉及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液在药物制剂中作为药用辅料的应用；可用于药物制剂片剂、微丸、颗粒和粉末等的生产使用，提高控释药物释放的能力，通过不同的使用量，在规定时间内达到设计需要释放的药物量，同时制得粒包衣的耐受性好，且对生产设备要求低，操作简便。
具体实施例方式 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明制得的药用聚醋酸乙烯酯混悬液的固含量的测定取约10～20g的20～30目细沙，置于蒸发皿中，预先在110℃下干燥至恒重，吸取本品约1g，置于细沙上，一并精密称定，将其置于110℃下干燥至恒重，计算残留重量。
本发明制得的药用聚醋酸乙烯酯混悬液的黏度按照中国药典2005年版二部附录VI G第二法测定使用旋转式黏度计和低黏度适配器，取本品适量置于低黏度样品适配器中开始测定，测定温度为25℃±2℃，分别于60、90和120秒读取数据，取三个读数的平均值乘以选定转子的特定系数，得到本品的黏度值。
本发明制得的药用聚醋酸乙烯酯混悬液的残留醋酸乙烯酯单体和醋酸的测定，依照中国药典2005版二部附录VE液相色谱法检测。
实施例1
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，并使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的20％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余80％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例2
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的40％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在65℃。取引发剂，将其质量的2/5加入反应器中，开始反应后滴加其余60％的醋酸乙烯酯和剩余3/5引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为4。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例3
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在75℃。取引发剂，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余72％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为6。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例4
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的40％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在68℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的2/5加入反应器中，开始反应后滴加其余60％的醋酸乙烯酯和剩余3/5引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例5
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的20％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在72℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余80％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为4.5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例6
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余72％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为5.5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例7
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在67℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为4.8。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例8
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的17％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在74℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/4加入反应器中，开始反应后滴加其余83％的醋酸乙烯酯和剩余3/4引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为5.2。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例9
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为5.8。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例10
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28.5％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余71.5％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为4。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例11
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的34％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余66％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钠溶液调节物料pH为6。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，再加入固含量的25％的邻苯二甲酸二乙酯，搅拌30分钟，即得药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例12
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的28.5％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在65℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余71.5％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸氢钾溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，再加入固含量的25％的，搅拌30分钟，即得药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例13
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的5％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余95％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，6小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％碳酸钠溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例14
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。加入醋酸乙烯酯其中的60％，开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在65℃。取引发剂(配制成1％的水溶液)，将其质量的1/3加入反应器中，开始反应后滴加其余40％的醋酸乙烯酯和剩余2/3引发剂，3小时内滴完。继续反应6小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％氢氧化钾溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例15
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在70℃，将醋酸乙烯酯和引发剂(配制成1％的水溶液)滴加至反应器中，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％氢氧化钠溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例16
在预先充满氮气，装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的反应器中加入稳定剂和水后，使溶解。开动搅拌，加热恒温槽，控制反应温度在75℃，将醋酸乙烯酯和引发剂(配制成1％的水溶液)滴加至反应器中，3小时内滴完。继续反应3小时左右，至无回流为止。将物料冷却到50℃后，加入1％盐酸溶液调节物料pH为5。得白色不透明乳液，用纯化水将物料固含量调节为约30％，即为药用聚醋酸乙烯酯混悬液。
聚醋酸乙烯酯混悬液的各成分含量如下表
实施例17～26 按照下表的原料配比，根据实施例1的操作步骤制备聚醋酸乙烯酯混悬液。
制备的得到的聚醋酸乙烯酯混悬液成品结果(其余为水)
注PVAc为聚醋酸乙烯酯。
效果实施例1聚醋酸乙烯酯混悬液在药物制粒中的应用 药物处方 将药用聚醋酸乙烯酯混悬液按固含量重量％的30％加入柠檬酸三乙酯，搅拌30分钟作为制粒粘合剂。
将维生素C、微晶纤维素、糊精置于流化床中，作为一步制粒的骨料，喷入粘合剂制粒，在热空气(～60℃)中进行干燥，然后将颗粒加入1％润滑剂后压制成0.34克的药片(每片含维生素C约100mg)，硬度7.0kg。
作为对照，将上述制备方法中的药用聚醋酸乙烯酯混悬液换成相应量的蔗糖(按固含量计算)，将蔗糖用水溶解后作为粘合剂，同上述方法制备。
为测定释放情况，将药片置于900ml纯化水中，在转栏仪器中于37℃和100rpm下进行释放测试。
由紫外可见光谱仪测定释放的维生素C的累积百分数。
效果实施例2聚醋酸乙烯酯混悬液在药物片剂包衣中的应用 药物处方 将对乙酰氨基酚、淀粉、糊精混匀，加入1％润滑剂混合后，压制成0.3克的药片(每片含对乙酰氨基酚约100mg)，硬度不低于4.0kg。
将药用聚醋酸乙烯酯混悬液按固含量重量％的30％加入柠檬酸三乙酯，加入2％抗粘剂，搅拌30分钟作为包衣液。将上述制备好的药片放入糖衣锅中进行包衣。结果计算包衣增重约4％。
为测定释放情况，将药片置于900ml纯化水中，在转栏仪器中于37℃和100rpm下进行释放测试。
由紫外可见光谱仪测定释放的对乙酰氨基酚的累积百分数。
效果实施例3聚醋酸乙烯酯混悬液在微丸包衣中的应用 丸芯14～20目双氯芬酸钠含药微丸； 包衣液 包衣增重按5％控制。
释放测定条件介质900ml纯化水；在转栏仪器中于37℃和50rpm下进行释放测试。由紫外可见光谱仪测定释放的双氯芬酸钠的累积百分数。
注效果实施例中使用的聚醋酸乙烯酯混悬液均由实施例6制备得到，其中，各组分含量和质量指标见实施例6。
通过本发明效果实施例1～3，将制得的聚醋酸乙烯酯混悬液成品在维生素C制剂的制粒、对乙酰氨基酚片剂的包衣和双氯芬酸钠微丸的包衣中的应用效果表明 1)、在本处方的维生素C的制粒中使用，按照实施例中的方法测试表明，较普通的维生素C片剂，可以有效的延缓维生素C的释放。
2)、在本处方的对乙酰氨基酚片剂的包衣中使用，按照实施例中的方法测试表明，较普通的对乙酰氨基酚片，可以有效的延缓对乙酰氨基酚的释放，并在24小时内维持释放。
3)、在本处方的双氯芬酸钠微丸的包衣中使用，按照实施例中的方法测试表明，可以有效的延缓双氯芬酸钠的释放，并在24小时内维持释放。
因此，本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液能够提高控释药物释放的能力，更能够根据需要设计释放的药物量。
权利要求
1、一种聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于其含有质量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，质量百分比1～20％的稳定剂，质量百分比30～94％的水；其中，所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。
2、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于其含有质量百分比15～35％的聚醋酸乙烯酯，质量百分比1～15％的稳定剂，质量百分比30～94％水；其中，所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。
3、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的固含量为质量百分比5～50％。
4、如权利要求1或2所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的表面活性剂为酯类非离子型表面活性剂、硫酸盐类阴离子表面活性剂和磺酸盐类阴离子表面活性剂中的一种或多种；所述的水溶性高分子材料为聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮VA73、共聚维酮VA64、共聚维酮VA37、聚乙烯醇树脂、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
5、如权利要求4所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的酯类非离子型表面活性剂为油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、脱水山梨醇酯40、脱水山梨醇酯60、脱水山梨醇酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚氧乙稀蓖麻油中的一种或多种；所述的硫酸盐类阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述的磺酸盐类阴离子表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、丁基萘磺酸钠和石油磺酸钠中的一种或多种；所述的甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素的重均分子量为40000～180000。
6、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的乙酸残留量为质量百分比≤1.5％；所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的醋酸乙烯酯单体残留量为质量百分比≤0.1％。
7、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的pH为4～6。
8、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的动力黏度为10～150mPa.s。
9、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的聚醋酸乙烯酯混悬液还含有≤30％的增塑剂，上述百分比不包含0％，百分比为增塑剂占聚醋酸乙烯酯混悬液总固含量的质量百分比。
10、如权利要求9所述的聚醋酸乙烯酯混悬液，其特征在于所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘酯、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中和丙二醇的一种或多种。
11、如权利要求1所述的聚醋酸乙烯酯混悬液的制备方法，其特征在于其步骤为将稳定剂先溶于水中，再将醋酸乙烯酯和引发剂在加入其中，反应至无回流为止，冷却，调节pH，即可；所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。
12、如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的醋酸乙烯酯的用量为5～50％；所述的稳定剂的用量为1～20％；所述的水的用量为30～94％；百分比为各原料占醋酸乙烯酯、稳定剂和水总质量的质量百分比；所述的引发剂的用量为醋酸乙烯酯重量的0.2～5％，百分比为质量百分比。
13、如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的醋酸乙烯酯的用量为10～45％；所述的稳定剂的用量为1～15％；百分比各原料占醋酸乙烯酯、稳定剂和水总质量的质量百分比。
14、如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为偶氮化合物、无机过氧化物和有机过氧化物中的一种或多种。
15、如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的偶氮化合物为偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；所述的无机过氧化物为过氧化氢、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；所述的有机过氧化物为过氧化氢异丙苯、过氧化氢叔丁基、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基和过氧化二碳酸二异丙酯中的一种或多种。
16、如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的将醋酸乙烯酯和引发剂在加入其中，为将质量百分比5～60％的醋酸乙烯酯加入水中，再加入质量比1/4～1/3的引发剂，开始反应后，继续滴加剩余的醋酸乙烯酯和引发剂；所述的反应的温度控制为65～75℃；所述的反应时间为3～6小时；所述的调节pH时的温度为≤50℃；所述的调节pH所用的试剂为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。
17、如权利要求1～10任一项所述的聚醋酸乙烯酯混悬液在制备药物制剂、食品或保健品中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种聚醋酸乙烯酯混悬液，其含有质量百分比5～50％的聚醋酸乙烯酯，质量百分比1～20％的稳定剂，质量百分比30～94％水；其中，所述的稳定剂包括表面活性剂和水溶性高分子材料。本发明还涉及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液的制备方法以及本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液在药物制剂中作为药用辅料的应用。本发明的聚醋酸乙烯酯混悬液杂质含量低，稳定性好，混悬沉降性能好，固含量适中，其作为药用辅料，可提高控释药物释放的能力，通过不同的使用量，在规定时间内达到设计需要释放的药物量，同时制得粒包衣的耐受性好，且对生产设备要求低，操作简便。
文档编号C08L1/08GK101602875SQ20091004749
公开日2009年12月16日 申请日期2009年3月13日 优先权日2009年3月13日
发明者懋 王, 杨学成 申请人:懋 王