专利名称：：一种乙基纤维素混悬液及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种乙基纤维素混悬液，及其制备方法与应用。
背景技术：
：乙基纤维素(Ethylcdhilose，EC)是纤维素的乙基醚，用纸桨或棉纤维经碱处理所得的碱纤维再用氯乙烷进行乙基化制得的。其结构如下R^H或CH2CH3乙基纤维素具有良好的成膜性能，药品生产中常用于片剂、微丸、颗粒和粉末的包衣，是药物缓控释制剂中一种重要的辅料。由于乙基纤维素本身不溶于水，配制包衣液时，常使用乙醇等有机溶剂，但因此造成了对设备的防暴特殊要求、对环境的污染以及有机溶剂在制剂中的残留等问题。因此迄今为止迫切要求改进乙基纤维素的使用方法，并且已提出不含有机溶剂、对环境友好的乙基纤维素使用形式。例如，U.S.Pat.NO.4,502,888公开了一种乙基纤维素混悬液，是将乙基纤维素与氨水溶液在140-160。C下连续通过一特殊装置(U.S.Pat.NO.4,123,403)乳化后制得，产品具有不含有机溶剂、黏度低等特点，但所用工序复杂，且制备工序中在较高温度下使用高压，对制备乙基纤维素混悬液本身设备的防暴、耐压、耐高温等有特殊要求。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的乙基纤维素混悬液中含有有机溶剂或制造工艺复杂的缺陷，提供了一种不含有机溶剂、对环境友好的乙基纤维素混悬液以及简便、不使用高温高压、对现有制药设备普遍适用的乙基纤维素混悬液制备方法。本发明提供了一种乙基纤维素混悬液，其含有乙基纤维素、稳定剂和水。其中，水为混悬液中的连续相，乙基纤维素均匀地分布于水中，稳定剂为乙基纤维素混悬液中除乙基纤维素和水外，能对乙基纤维素在水中起稳定作用的一类物质的总称，其能使乙基纤维素均匀分布。所述的稳定剂为下述物质中的一种或多种酯类非离子型表面活性剂，硫酸盐类阴离子表面活性剂，磺酸盐类阴离子表面活性剂，碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，以及碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇。其中，所述的酯类非离子型表面活性剂较佳的为油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、Span40、Span60、Span80、Tween40、Tween60、Tween80和聚氧乙稀蓖麻油中的一种或多种；所述的硫酸盐阴离子表面活性剂较佳的为十二垸基硫酸钠；所述的磺酸盐类阴离子表面活性剂较佳的为十二垸基苯磺酸钠、丁基萘磺酸钠和石油磺酸钠中的一种或多种；所述的碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，较佳的为油酸、亚油酸、亚麻酸中一种或几种，以及含有此类羧酸成分的油类，如椰子油、蓖麻油、棉子油和红花油中的一种或多种；所述的碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇，较佳的为正十六醇、正十八醇、叔十六醇和叔十八醇的一种或多种。所述的稳定剂的含量较佳的为乙基纤维素混悬液质量的0.5-20%，更佳的为0.5-15%。所述的稳定剂可以单独使用，特别优选联合使用。在本发明一个较佳的实施例中，选用的稳定剂为(1)酯类非离子型表面活性剂、硫酸盐类阴离子表面活性剂和磺酸盐类阴离子表面活性剂中的一种或多种；以及，(2)碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，和碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇中的一种或多种；其中稳定剂(1)的含量为乙基纤维素混悬液质量的0.25-5%;稳定剂(2)的含量为乙基纤维素混悬液质量的0.25-15%。较佳的，本发明的乙基纤维素混悬液的动力黏度为10-150mPa.s。其中，乙基纤维素中乙基取代度较佳的为2.25-2.60，相当于乙氧基含量为44.0%-51.0%的乙基；乙基取代度更佳的为2.41-2.51，相当于乙氧基含量为48.0%-49.5%;乙基纤维素的动力黏度较佳的为7-100mPa.s，更佳的为7-45mPa.s。乙基纤维素的含量较佳的为乙基纤维素混悬液质量的5-40%，更佳的为15-35%;百分比皆为质量百分比。所述的水的含量较佳的为乙基纤维素混悬液质量的40-94.5%。本发明的乙基纤维素混悬液的pH值较佳的为3.0-11.5。本发明的乙基纤维素混悬液中还可含有pH调节剂、消泡剂和增塑剂中的一种或多种。pH调节剂为本领域常规使用的pH调节剂，较佳的为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种；pH调节剂的含量较佳的为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%，但不包括0%。消泡剂为本领域常规使用的消泡剂，较佳的为二甲基硅油、氟硅氧垸、乙二醇硅氧垸、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种；消泡剂的含量较佳的为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%，但不包括0%。增塑剂为本领域常规使用的增塑剂，较佳的为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯和乙酰化单甘酯等中的一种或多种；增塑剂的含量较佳的为乙基纤维素质量的5-35%，更佳的为10-30%。本发明还提供了一种所述的乙基纤维素混悬液的制备方法(1)将乙基纤维素、稳定剂与溶剂混合，得混浊液A;其中，所述的乙基纤维素、稳定剂的种类同前述；所述的溶剂的用量为32-84.75%，所述的乙基纤维素的用量为15-50%，所述的稳定剂的用量为0.25-8%;溶剂中，与水不互溶的有机溶剂的用量为混浊液A质量的32-84.75%，与水互溶的有机溶剂的用量为混浊液A质量的0-5%，水的用量为混浊液A质量的0-5%;所述的百分比皆为相对于混浊液A质量的百分比；较佳地，混浊液A中还可以含有增塑剂，所述的增塑剂的种类和含量同前述；(2)将稳定剂与溶剂混合，得混浊液B;其中，所述的稳定剂的种类同前述；所述的溶剂的用量为86-99.8%，所述的稳定剂的用量为0.2-4%;溶剂中，水的用量为混浊液B质量的86-99.8%，与水不互溶的有机溶剂的用量为混浊液B的0-5。/。，与水互溶的有机溶剂的用量为混浊液B的0-5%;所述的百分比皆为相对于混浊液B质量的百分比；较佳地，混浊液B中还可以含有pH调节剂，所述的pH调节剂的种类和用量同前述；(3)将混浊液A和混浊液B混合，剪切乳化除去有机溶剂，即得乙基纤维素混悬液。其中，所述的混浊液A与混浊液B按质量比1:11:3混合；所述的剪切乳化转速较佳的为1000-30000rpm;剪切乳化时间较佳的为l-2小时；所述的剪切乳化较佳为将混合后的混浊液间歇或连续地通过高速剪切乳化机，更佳地为连续通过高速剪切乳化机；进行乳化剪切之前还可以进行搅拌使混合液粗乳化，所述的搅拌的转速较佳的为50-1500rpm，更佳的为50-900rpm;搅拌时间较佳的为10-60分钟；去除有机溶剂时，较佳地采用常压蒸馏或减压蒸馏，更佳地使用减压蒸馏；所述的蒸馏温度较佳地不超过90°C，更佳的不超过8(TC。混浊液A和混浊液B中所述的与水不互溶的有机溶剂为本领域常规的与水不互溶的溶剂，主要有苯、正己烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等中的一种或多种；与水互溶的有机溶剂为本领域常规的与水互溶的溶剂，主要有甲醇、乙醇和丙酮等中的一种或多种。混浊液A中和/或进行步骤(3)的剪切乳化时，还可以添加消泡剂，所述的消泡剂的种类同前述。混浊液A中消泡剂的含量较佳的为小于或等于混浊液A质量的2%;剪切乳化时加入的消泡剂的含量较佳的为小于或等于混浊液A质量的2%。混浊液A以及乳化过程中加入的消泡剂的总含量较佳的为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%;上述各含量均不包括0%。本发明的制备过程中，除了去除有机溶剂的过程外，均能在自然室温下进行。基于加入的乙基纤维素量，所述的乙基纤维素混悬液的固含量为质量百分比5-50%，特别是质量百分比15-35%;可通过蒸去水分或加入纯化水调节乙基纤维素混悬液的固含量。本发明还提供了乙基纤维素混悬液在制备药物制剂、食品或保健品中的应用。该乙基纤维素混悬液主要可应用于固体药物制剂的制粒和包衣等工序，用于提高控释药物释放的能力，在规定时间内达到设计需要释放的药物量。本品应用于食品或保健品如单味维生素或复方维生素类的制粒和包衣等工序，以延长维生素在体内的释放时间，减少服用次数，提高患者服药的顺应性。并且，在使用时对生产设备要求低，操作简便。本发明中，所述的保健品，即指保健食品，它是指具有特定保健功能或者同时以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为主要目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。本发明中，所述的食品是指除上述保健品以外的食品，按照《食品工业基本术语》对食品的定义，即指可供人类食用或饮用的物质，包括加工食品，半成品和未加工食品，不包括烟草或只作药品用的物质。本发明的积极进步效果在于本发明的乙基纤维素混悬液不含有机溶剂、对环境友好，可应用于固体药物制剂的制粒和包衣等工序，提高控释药物释放的能力，且其制备方法操作简便、不使用高温高压、对现有制药设备普遍适用。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。9本发明制得的乙基纤维素混悬液的固含量按照中国药典2005版二部附录VIL干燥失重测定，取约10g20g的20-30目细沙，置于蒸发皿中，预先在60。C下干燥至恒重，吸取本品约5ml，置于细沙上，一并精密称定，将其置于6(TC下干燥至恒重，计算残留重量。本发明制得的乙基纤维素混悬液的黏度按照中国药典2005年版二部附录VIG第二法测定，使用旋转式黏度计和低黏度适配器，取本品适量置于低黏度样品适配器中开始测定，测定温度为25°C±2°C，于60、90和120秒读取数据，取三个读数的平均值乘以选定转子的特定系数，得到本品的黏度值。以下实施例中高速剪切所使用的剪切乳化机为贝而特机电设备科技有公司的B25高剪切分散乳化机。混浊液A中各物质的百分比皆为相对于混浊液A总质量的百分比；混浊液B中各物质的百分比皆为相对于混浊液B总质量的百分比；乙基纤维素混悬液中各成分的百分比皆为相对于混悬液总质量的百分比。固含量为相对于乙基纤维素混悬液质量的百分比。实施例1混浊液A:135克乙酸乙酯(45%)，加入150克7.0mPa.s乙基纤维素(50%,其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和15克正十六醇(5%),使溶解。混浊液B:15克十二垸基硫酸钠(4.76%)，加300克纯化水(95.24%),使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，以50rpm的转速搅拌10分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，1000rpm转速乳化l小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约50%。由此得到黏度为lSOmPa.s、固含量为50.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占50.0%，十二烷基硫酸钠(稳定剂)占5%，正十六醇(稳定剂)占5%，水占40%。实施例2混浊液A:196克乙酸乙酯(68%)，4克乙醇(1%)，混合均匀，加入75克7.0mPa.s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)禾n15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加300克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，900rpm转速搅拌10分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，1000rpm转速乳化l小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，80'C减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为16mPa.s、固含量为29.4%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占29.4%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇)占8.23%，水占72.87%。实施例3混浊液A:195克乙酸乙酯(67.3%)，4克乙醇(1.4%)，1克纯化水(0.3%)混合均匀，加入75克7.0mPa,s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%曙49.5%)和15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加300克纯化水(98°/。)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，1000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为16mPa.s、固含量为29.4%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占29.4%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇)占8.23%，水占72.87%。实施例4混浊液A:195克乙酸乙酯(67.3%)，4克乙醇(1.4%)，1克纯化水(0.3%)混合均匀，加入75克lO.OmPa.s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%画49.5%)和15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加300克纯化水(98%),使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，1000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为15mPa.s、固含量为29.8%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占29.8%，稳定剂(十二烷基硫酸钠+正十六醇)占8.34%，水占61.86%。实施例5混浊液A:200克二氯甲烷中(69%)，加入75克7.0mPa,s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加300克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，6000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为12mPa,s、固含量为30.1%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.1%,稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇)占8.43%，水占61.47%。实施例6混浊液A:196克二氯甲烷(68%)，4克乙醇(1%),混合均匀，加入75克7.0mPa,s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%),加300克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，1500rpm转速搅拌10分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，30000rpm转速乳化1小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为14mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，稳定剂(十二烷基硫酸钠+正十六醇)占8.4%,水占61.6%。实施例7混浊液A:196克二氯甲垸(68%)，4克乙醇(1%)，混合均匀，加入75克lO.OmPa.s乙基纤维素(26%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和15克正十六醇(5%)，使溶解。混浊液B:6.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加300克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，1500rpm转速搅拌60分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，1000rpm转速乳化2小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为15mPa.s、固含量为30.2%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.2%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇)占8.46%，水占61.34%。混浊液A:200克二氯甲垸(69%)，加入75克7.0mPa.s乙基纤维素(26%,其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和15克正十六醇(5%),使溶解。混浊液B:6.0克十二垸基硫酸钠(2°/。)，6.0克Tween80(2%)，加300克纯化水(96%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为14mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇+Tween80)占8.4%，水占61.6%。实施例9混浊液A:200克二氯甲烷(61.5%)，加入100克7.0mPa,s乙基纤维素(31%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和25克正十六醇(7.5°/。)，使溶解。混浊液B:8.0克十二垸基硫酸钠(2%)，加400克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的二甲基硅油，80。C减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为14mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+正十六醇)占9.9%，二甲基硅油(消泡剂)0.1%，水占60.0%。实施例10混浊液A:200克环己烷(61.5。/。)，加入100克7.0mPa.s乙基纤维素(31%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和25克正十六醇(7.5%)，使溶解。混浊液B:8.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加400克纯化水(98%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的氟硅氧垸，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为17mPa,s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，稳定剂(十二烷基硫酸钠+正十六醇)占9.9%，氟硅氧烷(消泡剂)占0.1%，水占60.0°/0。实施例11混浊液A:200克甲苯(61.5Q/。)，加入100克lO.OmPa.s乙基纤维素(31%，其乙氧基含量为48.0%-49.5°/。)和25克正十六醇(7.5%)，使溶解。混浊液B:8.0克十二烷基硫酸钠(2%)，加400克纯化水(98%)，使将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的乙二醇硅氧烷，80。C减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为16mPa,s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，稳定剂(十二烷基硫酸钠+正十六醇)占9.9%，乙二醇硅氧垸(消泡剂)占0.1%，水占60.0%。实施例12混浊液A:200克二氯甲垸(62%)，加入100克lO.OmPa.s乙基纤维素(31%,其乙氧基含量为48.0°/。-49.5%)和24克油酸(7%),使溶解。混浊液B:8.0克氢氧化钠(2%)，1.0克油酸(0.2%),加400克纯化水(97.8%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的二硬脂酰乙二胺，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为16mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占7.5%，氢氧化钠(pH调节剂)占2%，二硬脂酰乙二胺(消泡剂)占0.1%，水占60.4%。实施例13混浊液A:200克二氯甲垸(57%)，加入100克lO.OmPa.s乙基纤维素(29%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、24克油酸(7%)和25克邻苯二甲酸二乙酯(7%)，使溶解。混浊液B:6.7克氢氧化钾(2.72%)，1.0克油酸(0.24%)，加400克纯化水(97.04%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混合液A和混合液B总重量O.l%的二硬脂酰癸二胺，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为14mPa,s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占7.5%，氢氧化钾(pH调节剂)占2%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占7.5%，水占53.0%。实施例14混浊液A:200克二氯甲烷(57%)，加入100克lO.OmPa.s乙基纤维素(29%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、24克油酸(7%)和25克邻苯二甲酸二乙酉旨(7%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2%)，加400克纯化水(91.8%),使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000卬m转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为18mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占7.5%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占7.5%，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(消泡剂)0.1%,水(含少量NH/)占54.9%。实施例15混浊液A:200克乙酸乙酯(56.5%)，加入100克10.0mPa.s乙基纤维素(28.2%，其乙氧基含量为48.0%陽49.5%)、24克油酸(6.8%)和30克邻苯二甲酸二丁酯(8.5%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2°/。)，加400克纯化水(91.8%),使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量O.l%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为20mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占7.5%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占9%，二氧基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占53.4%。实施例16混浊液A:200克乙酸乙酯(58%)，加入100克20.0mPa,s乙基纤维素(29%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、24克油酸(7%)和20克邻苯二甲酸二丁酯(6%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2%)，加400克纯化水(91.8%)，使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液总重量0.1%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为20mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占7.5%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占6%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占56.4%。实施例17混浊液A:200克二氯甲烷(58.1%)，加入100克7.0mPa,s乙基纤维素(29.1%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、19克油酸(5.5%)和25克邻苯二甲酸二乙酯(7.3%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2%),加400克纯化水(91.8%)，使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量O.l%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为19mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占6%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占7.5%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占56.4%。实施例18混浊液A:200克环己烷(58.1%)，加入100克7.0mPa,s乙基纤维素(29.1%,其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、19克油酸(5.5%)和25克邻苯二甲酸二乙酯(7.3%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2%),加400克纯化水(91.8%)，使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液总重量O.I%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为16mPa.s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占6%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占7.5%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占56.4%。实施例19混浊液A:200克环己烷(57.3%)，加入100克lO.OmPa.s乙基纤维素(28.7%，其乙氧基含量为48.0°/。-49.5%)、19克油酸(5.4%)和30克邻苯二甲酸二乙酯(8.6%)，使溶解。混浊液B:8.0克氢氧化钠(2%)，1.0克油酸(0.2%)，加400克纯化水(97.8%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量0.1%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为15mPa，s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占6%，氢氧化钠(pH调节剂)占2%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占9%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水占52.9%。实施例20混浊液A:190克二氯甲垸(54.4%)和10克乙醇(2.9%),混合均匀，加入100克7.0mPa.s乙基纤维素(28.7%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、19克油酸(5.4%)和30克邻苯二甲酸二乙酯(8.6%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，1.0克油酸(0.2%)，加400克纯化水(91.8%)，使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量O.l%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为15mPa,s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，油酸(稳定剂)占6%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占9%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占54.9%。实施例21混浊液A:190克二氯甲垸(55.2%)和10克乙醇(2.9%)，混合均匀，加入100克7.0mPa,s乙基纤维素(29.1%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、19克椰子油(5.5%)和25克邻苯二甲酸二乙酯(7.3%)，使溶解。混浊液B:35.0克浓氨水(8%)，l.O克椰子油(0.2%)，加400克纯化水(91.8%)，使溶解；浓氨水的浓度为28%。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量O.l%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约30%。由此得到黏度为15mPa,s、固含量为30.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占30.0%，椰子油(稳定剂)占6%，邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)占7.5%，二甲基硅油(消泡剂)占0.1%，水(含少量NH/)占55.0%。实施例22混浊液A:200克正己垸(32%)，31.25克甲醇(5%)和31.25克水(5°/0)，混合均匀后，加入312.5克7.0mPa,s乙基纤维素(50%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和50克十二烷基苯磺酸钠(8%)，使溶解。混浊液B:0.3克十二垸基硫酸钠(0.2%)，加129克纯化水(99.8%)，使溶解。将1质量份混浊液A和3质量份混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约40%。由此得到黏度为22mPa.s、固含量为40.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占40%，稳定剂(十二垸基硫酸钠+十二烷基苯磺酸钠)占6.5%，水占53.5%。混浊液A:200克苯中(84.75%)，加入35.4克100mPa.s乙基纤维素(15%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)和0.6克十二烷基苯磺酸钠(0.25%)，使溶解。混浊液B:14克十二烷基硫酸钠(4%),加300克纯化水(86%),17.5克丙酮(5%)，17.5克乙酸乙酯(5%),使溶解。将1质量份混浊液A和2.2质量份混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约5%。由此得到黏度为12mPa，s、固含量为5.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占5.0%，稳定剂(十二烷基硫酸钠+十二垸基苯磺酸钠)占4.4%，水占90.6%。实施例24混浊液A:200克氯仿中(65.41%),加入100克80mPa.s乙基纤维素(32.7%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、0.76克油酸聚氧乙烯酯(0.25%)和5克癸二酸二丁酯(1.64%)，使溶解。混浊液B:l.O克碳酸钠(0.25%)，1.24克蓖麻油(0.20%)，加400克纯化水(99.5%),使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，加入混悬液重量2%的二甲基硅油，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约25%。由此得到黏度为lSmPa.s、固含量为25.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占25%，稳定剂(油酸聚氧乙烯酯+蓖麻油)占0.5%，碳酸钠(pH调节剂)占0.25%，癸二酸二丁酯(增塑剂)占1.25%，二甲基硅油(消泡剂)占2%，水占73%。实施例25混浊液A:717.5克乙酸乙酯(76.97%)，加入150克7.0mPa.s乙基纤维素(16.09%,其乙氧基含量为49.5%-51.0%)、64.3克叔十六醇(6.9%)，0.4克乙二醇硅氧垸(0.04%)，使溶解。混浊液B:21.4克石油磺酸钠中(4%)，加460克纯化水(86%)，26.75克甲醇(5%)和26.75克乙酸乙酯(5%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约35%。由此得到黏度为20mPa.s、固含量为35.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占35.0%，叔十六醇(稳定剂)占15%，稳定剂(叔十六醇+石油磺酸钠)占5%，乙二醇硅氧烷(消泡剂)占0.09%，水占44.91%。实施例26混浊液A:617.5克乙酸乙酯(61.75%)，加入250克7.0mPa.s乙基纤维素(25%,其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、11.675克Span40(1.1675%)、10克Span80(1%)，58.325克叔十八醇(5.8325%)和52.5克枸橼酸三乙酯(5.25%)，使溶解。混浊液B:6.7克叔十八醇中(4%)，加143克纯化水(86%),8.4克甲醇(5%)和8.4克乙酸乙酯(5%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，8(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约40%。由此得到黏度为120mPa.s、固含量为40.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占40.0%，稳定剂(Span40+Span80+叔十八醇)占4.54%,枸橼酸三乙酯(增塑剂)占8.4%，水占47.06%。实施例27混浊液A:250克乙酸乙酯(82.8%),加入50克7.0mPa.s乙基纤维素(16.6%，其乙氧基含量为48.0%-49.5%)、2克硬脂酸聚氧乙烯酯(0.66%)使溶解。混浊液B:2克亚麻酸中(0.25%)，l克丁基萘磺酸钠(0.15%)，加800克纯化水(99.6%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，9(TC减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约5%。由此得到黏度为lOmPa.s、固含量为40.0%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占5%，稳定剂(硬脂酸聚氧乙烯酯+亚麻酸+丁基萘磺酸钠)占0.5%，23水占94.5%。实施例28混浊液A:250克乙酸乙酯(61%)，加入100克7.0mPa.s乙基纤维素(24.4%，其乙氧基含量为44.0%-45.5%)、25克红花油(6.1%)，25克亚油酸(6.1%),IO克氟硅氧烷(2.4%)，使溶解。混浊液B:25克正十八醇(2.94%)，25克棉子油(2.94%)，加800克纯化水(94.12%)，使溶解。将混浊液A和混浊液B置于高速搅拌机内，500rpm转速搅拌30分钟乳化得粗乳。将粗乳置于高速剪切乳化机中，12000rpm转速乳化1.5小时，获得均一微乳液。将均一微乳液置于带搅拌器的减压蒸馏容器内，90。C减压蒸馏，至有机溶剂全部蒸出时止。固含量调整为约15%。由此得到黏度为lOmPa.s、固含量为15%的白色沉积稳定的乙基纤维素混悬液，其中乙基纤维素占15%，稳定剂(红花油+亚油酸+正十八醇+棉子油)占15%，氟硅氧烷(消泡剂)占1.5%，水占68.5%。效果实施例乙基纤维素混悬液在药物制粒中的应用药物处方对乙酰氨基酚100克淀粉.*100克糊精100克乙基纤维素混悬液(固含量30%):100克注本效果实施例中使用的乙基纤维素混悬液由实施例17制备得到。将对乙酰氨基酚、淀粉、糊精置于流化床中，进气温度45t:，进气速率100-130M3/h，40-60ml/min的速率进行喷雾制粒。在热空气(~60°C)中进行干燥。将颗粒加入1%润滑剂后压制成0.333克的药片(每片含对乙酰氨基酚约100mg)，硬度7.0kg。为测定释放情况，将药片置于900ml模拟胃液(O.IN的盐酸)中，在转栏仪器中于37。C和100rpm下进行释放测试。2小时后，加入pH6.8的磷酸盐缓冲液。并使用目前市场购买的普通对乙酰氨基酚片在上述溶出条件下测定释放度。由紫外光谱仪测定释放的对乙酰氨基酚百分数。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>效果实施例说明使用本发明制备得到的乙基纤维素混悬液，用于对乙酰氨基酚片剂，可以有效地延缓此片剂中药物的释放，延缓药物的释放效果可以维持12小时。权利要求1、一种乙基纤维素混悬液，其含有乙基纤维素、稳定剂和水；所述的稳定剂为下述物质中的一种或多种酯类非离子型表面活性剂，硫酸盐类阴离子表面活性剂，磺酸盐类阴离子表面活性剂，碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，以及碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇。2、如权利要求l所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的乙基纤维素混悬液的动力黏度为10-150mPa.s。3、如权利要求l所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的乙基纤维素的含量为5-50%;稳定剂的含量为0.5-20%;水的含量为40-94.5°/。；所述的百分比皆为相对于乙基纤维素混悬液质量的百分比。4、如权利要求3所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的乙基纤维素的含量为乙基纤维素混悬液质量的15-35%;所述的稳定剂的含量为乙基纤维素混悬液质量的0.5-15%。5、如权利要求l所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的乙基纤维素中乙基取代度为2.25-2.60，即乙氧基含量为44.0-51.0%，百分比为质量百分比；所述的乙基纤维素的动力黏度为7-100mPa.s。6、如权利要求l所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的酯类非离子型表面活性剂为油酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、Span40、Span60、Span80、Tween40、Tween60、Tween80和聚氧乙稀蓖麻油中的一种或多种；所述的硫酸盐类阴离子表面活性剂为十二垸基硫酸钠；所述的磺酸盐类阴离子表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、丁基萘磺酸钠和石油磺酸钠中的一种或多种；所述的碳原子数为2-20的线性和支化羧酸为油酸、亚油酸、亚麻酸、椰子油、蓖麻油、棉子油和红花油中的一种或多种；所述的碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇为正十六醇、正十八醇、叔十六醇和叔十八醇的一种或多种。7、如权利要求1所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的稳定剂包括(1)酯类非离子型表面活性剂、硫酸盐类阴离子表面活性剂和磺酸盐类阴离子表面活性剂中的一种或多种；以及(2)碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，以及碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇中的一种或多种；其中稳定剂(1)的含量为乙基纤维素混悬液质量的0.25-5%;稳定剂(2)的含量为乙基纤维素混悬液质量的0.25-15%。8、如权利要求l所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的乙基纤维素混悬液中还含有pH调节剂、消泡剂和增塑剂中的一种或多种。9、如权利要求8所述的乙基纤维素混悬液，其特征在于所述的pH调节剂的含量为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%;所述的消泡剂的含量为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%;所述的增塑剂的含量为乙基纤维素质量的5-35%;上述含量均不包括0%;所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯和乙酰化单甘酯中的一种或多种；所述的消泡剂为二甲基硅油、氟硅氧垸、乙二醇硅氧烷、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。10、如权利要求19中任一项所述的乙基纤维素混悬液的制备方法，其包括下述步骤(1)将乙基纤维素、稳定剂与溶剂混合，得混浊液A;其中，所述的溶剂中与水不互溶的有机溶剂的用量为32-84.75%，与水互溶的有机溶剂的用量为0-5%，水的用量为0-5%;所述的乙基纤维素的用量为15-50%;所述的稳定剂的用量为0.25-8%;所述的用量的百分比皆为相对于混浊液A质量的百分比；(2)将稳定剂与溶剂混合，得混浊液B;其中，所述的溶剂中水的用量为86-99.8%，与水不互溶的有机溶剂的用量为0-5%，与水互溶的有机溶剂的用量为0-5%;所述的稳定剂的用量为0.2-4%;所述的用量的百分比皆为相对于混浊液B质量的百分比；(3)将混浊液A与混浊液B按质量比1:11:3混合，剪切乳化，除去有机溶剂，即得乙基纤维素混悬液。11、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的剪切乳化转速为1000-30000rpm;剪切乳化时间为1-2小时。12、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，进行乳化剪切之前还进行搅拌，所述的搅拌的转速为50-1500rpm，搅拌时间为10-60分钟；用常压或减压蒸馏除去有机溶剂，所述的蒸馏温度不超过90°C。13、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的混浊液A中还含有增塑剂，所述的增塑剂的含量为乙基纤维素质量的5-35%;所述的混浊液B中还含有pH调节剂，所述的pH调节剂的含量为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%;混浊液A中和/或进行步骤(3)的剪切乳化时，还添加消泡剂，所述的消泡剂的含量为小于或等于乙基纤维素混悬液质量的2%;上述含量均不包括0%。14、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的与水不互溶的有机溶剂为苯、正己烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；所述的与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。15、如权利要求19任一项所述的乙基纤维素混悬液在制备药物制剂、食品或保健品中的应用。全文摘要本发明公开了一种乙基纤维素混悬液，其含有乙基纤维素、稳定剂和水。所述的稳定剂为下述物质中的一种或多种酯类非离子型表面活性剂，硫酸盐类阴离子表面活性剂，磺酸盐类阴离子表面活性剂，碳原子数为2-20的线性和支化羧酸，以及碳原子数为2-20的线性和支化脂肪醇。本发明还公开了所述的乙基纤维素混悬液的制备方法及用途。本发明的乙基纤维素克服了现有的乙基纤维素混悬液中含有有机溶剂或制造工艺复杂的缺陷，提供了一种不含有机溶剂、对环境友好的乙基纤维素混悬液以及简便、不使用高温高压、对现有制药设备普遍适用的乙基纤维素混悬液制备方法。文档编号C08J3/02GK101602865SQ200910047498公开日2009年12月16日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者杨学成,懋王申请人:懋王