盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及盐酸米那普仑的合成方法【技术领域】。本发明利用现有化合物经过五步反应生成新的化合物Ⅴ，然后将化合物Ⅴ还原后成盐得到盐酸米那普仑，每步反应操作简单，条件温和，所得中间体和最终产物的收率高、纯度高，提供了一种经济、高效的盐酸米那普仑制备方法，适合工业化生产。
【专利说明】盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸米那普仑的合成方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸米那普仑是由法国Pierre Fabre公司研发推广的一种口服选择性5_羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，用于治疗重度抑郁症(Major depressivedisorder)疗效明显高于地昔帕明和丙米嗪，且无抗胆碱能作用，更加安全可靠，于1997年法国首次上市。2009年美国Forest Laboratories Inc公司开发用于纤维肌痛综合症(Fibromy algia)活美国FDA批准上市。
[0003]盐酸米那普仑化学名为:2-(氨甲基)-N，N- 二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸
盐，具有如下结构:
[0004]
【权利要求】
1.如下式的化合物V:
2.化合物V的制备方法，包括如下步骤: (1)式I化合物在甲醇或乙醇中与二氯亚砜反应生成式II化合物
3.如权利要求2所述的化合物V的制备方法，其特征在于:步骤(2)叠氮钠与式II化合物摩尔量的比值为0.9~1.5: I。
4.如权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于:步骤(2)叠氮钠与式II化合物摩尔量的比值为1:1。
5.如权利要求2所述的化合物V的制备方法，其特征在于:步骤(3)无机强碱与式III化合物摩尔量的比值为0.9~3: I。
6.如权利要求2所述的化合物V的制备方法，其特征在于:步骤(4)的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
7.如权利要求2所述的化合物V的制备方法，其特征在于:步骤(4)的辅助试剂为DCC、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、三甲基乙酰氯或氯甲酸叔丁酯。
8.如下式的化合物IV
9.如下式的化合物III
10.如下式的化合物II
11.化合物V制备盐酸米那普仑的方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原后成盐得到:
12.如权利要求11所述的化合物V制备盐酸米那普仑的方法，其特征在于:使用的还原剂为Pd/C-H2、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦或氢化铝锂。
【文档编号】C07C247/12GK103613513SQ201310659257
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】许冠兵, 沈文婧, 秦欣荣, 沈钢, 井羽茜, 史裕明, 陈文
申请人:上海现代制药股份有限公司