一种头孢美唑钠的合成及提纯方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备头孢美唑钠的方法，该方法以7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐为初始原料，经过硅烷化，卤化，甲氧化，二次硅烷化制得7β-氯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸，然后对其进行扩链反应，经过成酸成盐，得到头孢美唑钠。本发明制备头孢美唑钠的方法具有收率高（55~65%），产品纯度高，利用7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基）-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐代替7-MAC为起始原料，原材料来源方便、价格低廉，对环境友好，产品纯度高，适用于工业化生产等优点。
【专利说明】一种头孢美唑钠的合成及提纯方法
[0001]【技术领域】本发明属于药物合成技术中头孢类化合物的制备领域，特别涉及一种头孢美唑钠的合成及提纯方法。
[0002]【背景技术】头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sodium,化学名称为:(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑_5_基)硫代]甲基]_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]羊-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式:C15H16N7NaO5S3,分子量:493.52，结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种式(VDI)结构的头孢美唑钠的合成方法，
2.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于: 反应步骤中所用无机酸为盐酸、磷酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物；所用有机碱为三乙胺、喹啉、吡唆、二环己胺、N，N-二甲基苄胺中的一种或两种以上的混合物；所用无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于: 所述步骤(a)中所 用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；所用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一种或两种以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐与硅烷化试剂摩尔比为1:1~3。
4.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑胺盐的合成方法，其特征在于: 所述步骤(b)中所用的卤化试剂为五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐与有机碱摩尔比为1:1~2 ; 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐与卤化试剂摩尔比为1:0.5~2.0。
5.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于: 所述步骤(C)中所用的甲氧化试剂为甲醇锂、甲醇钠或者甲醇钾的一种或两种以上的混合物；所用的有机酸为甲酸、乙酸的一种或两种的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、甲氧化试剂的摩尔比为1:10~17 ； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、N，N- 二甲基甲酰胺:乙酸乙酯的重量比为1:2~10:5~15。
6.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑胺盐的合成方法，其特征在于: 所述步骤(d)中所用的二次硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一种或两种以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐和二次硅烷化试剂摩尔比为1:5~8 ; 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、纯化水、活性炭重量比为1:5~10:0.05~0.2。
7.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑胺盐的合成方法，其特征在于: 所述步骤(e)中，所述7 β - 二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)_3_头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、S-氰甲基异硫脲盐酸盐、甲醇钠或甲醇锂摩尔比为1:1~4:2~8 ；所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、乙酸乙酯、纯化水、活性炭、DMF、头孢美唑胺盐晶种的重量比为1:1~4:5~10:0.05 ~0.2:0.5 ~2.0:0.001 ~0.005。
8.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于: 所述步骤(f)中，头孢美唑胺盐、水、乙酸乙酯重量比为1:5~15:5~15。
9.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于: 所述步骤(f)中，头孢美唑胺盐、水、活性炭、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、头孢美唑酸晶种重量比为 1:5 ~15:0.05 ~0.2:0.5 ~3:0.5 ~3:0.001 ~0.005。
10.根据权利要求1所述的一种式(珊)结构的头孢美唑钠的合成方法，其特征在于:所述步骤(g)中所用头孢美唑酸、纯化水和活性炭的重量比为1:2~5:0.05~0.2。
【文档编号】C07D501/04GK103709179SQ201310696053
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月17日 优先权日:2013年12月17日
【发明者】唐仕阳, 张颖, 张发香 申请人:福建省福抗药业股份有限公司