用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】新颖的通式(I)所示的苯甲酰胺衍生物，其中W1、W2、R1至R10和X具有如权利要求书指明的含义，它们是FSH受体的正变构调节剂，可特别用来治疗生育障碍。
【专利说明】用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物
[0001]优先权要求
[0002]本专利申请要求于2012年I月10日提交的的美国临时专利申请第61/585，077号的优先权，其内容纳入作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐，
[0004]
【权利要求】
1.通式(I)所示的化合物，
式中， W1jW2各自独立地表示N或者CH， 条件是W1或者W2中至少之一表示N ；
R1 表示-(CY2)n-E-Het' -(CY2)n-Cyc-Het3, -(CY2)n-Het1, -(CY2)n-CONH-Het1, - (CY2)n-NHC0-Het\ -(CY2)n-Ar, -(CY2)n_Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc, -(CY2)n-NHCO-Cyc, A、-(CYR8)n-0Y、-(CY2)n-COOY' -(CY2)n-SO2Y, -(CYR8)n-⑶NY2、-(CYR8)n-NY2' -(CYR8)n-NYCOY' - (CY2)n-NYC00Y、-(CY2)n-NYCONY2 或者-(CY2) n-NHC0_CH = CH2 ；
R1，R2 —起也表示-(CY2) P-NH- (CY2) p-、- (CY2) p-NHC0- (CY2) p-、- (CY2) p-C0NH_ (CY2)p-> - (CY2) P-N (COA) - (CY2) p-、- (CY2) P-N (COOA) - (CY2) p-、
R3 表示-(CY2) U-Het^-(CY2)n-Het3'-(CY2)n-Ar'H、A 或者-(CY2)n-Cyc ； R4,R9各自独立地表示Y ;
R5 表示 E-Ar、H、A、COOY, SO2Y, Het1 或者 Het3 ； R2, R6, R7各自独立地表示H; R6jR7 一起也表示-(CY2)p-; R8表示Y或者Ar ；
R10 表示 Hal、Y、0Y、-O(CY2)n-OY, NY2, Cyc, COOY, CONH2, NHCOY 或者 CN ； 条件是R9和Rltl不能同时是H; R2, R10 一起也表示-(CY2)p-或者-(CY)2-; X，E各自独立地表示-(CY2) O、CO、-C00-或者SO2 ； Y表示H或者A ； A表不含有1-10个碳原子的直链或支链烷基,其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或=O取代； Cyc表不含有3-7个碳原子的环烷基,其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal、OH或者COOY取代； Ar 表示含有3-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代:A、Hal、OY、COOY, CONH2, NHCOY、-(CY2)η_ΝΥ2、NO2,SO2Y, CN和Het2，或者可与Cyc稠合； Het1表示含有1-10个碳原子和1-4个N、0和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代:Hal、A、Cyc、OY、C00Y、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2, NHSO2Y、CN 和 Ar ； Het2表示含有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环5-元杂环，所述杂环可被A取代； Het3表示含有3-7个碳原子和1-4个N、0和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代:=0、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-0Y、COY、COOY, CONY2、NHCOY, NY2、CN、SO2Y 和 _ (CY2) n-Ar ； Hal 表示F、Cl、Br或者I ; m, n各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6 ;以及 P表示1、2或者3 ； 和/或生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中 W1, W2 表示 N; R6jR7 一起表示-(CY2)ρ-;以及 P 表不2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中 X 表示CO。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中 R9表示H;以及 R10 表示版1、4、0￥、-0化￥2)11-0￥、阶2或者07。；或 R2, R10 一起也表示-(CY2)2-或-(CY) 2_。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式(1-B):
式中， R1 表示 Het3、Het1、Ar 或者 Cyc ; R2表示H ； R5表示Ar或者Het1 ； R9表示H或者CF3;R10 表示 Hal、Y、ΟΥ、-O (CY2) η_0Υ、NY2 或者 Cyc ； 条件是R9和Riq不能同时是H; R2, R10 一起也表示-(CY2)2-或者-(CY)2-; Y表示H或者A ； A表不含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或=O取代； Cyc 表不含有3-6个碳原子的环烷基,其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOY取代； Ar 表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:A、Hal、0Α、CONH2、- (CY2) n_NY2、NO2 和 CN ； Het1表示含有1-6个碳原子和1-4个Ν、0和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:Hal、A、Cyc、0A、C0NH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN ;或者表示含有6_9个碳原子和1_3个N和/或S原子的芳香族双环的杂环，所述杂环可被A—取代； Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:=0、A、Cyc、0Y、C0A、C00A、CONHA和 SO2A ； Hal 表示F、Cl、Br或I ;以及 η 表示0、1、2或者3 ； 和/或生理学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式(1-C):
式中， R1表示Het3或者Cyc ； R2表示H ；
R10 表示 Hal、A、0A、-O (CY2) n_0A、NA2 或者 Cyc ； R2，R10 一起也表示-(CH2) 2-或者-(CH) 2-； Y表示H或者A ； A表不含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代； Cyc表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOH取代； Ar 表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被A或者Hal —取代或二取代； Het1表示含有1-6个碳原子和1-3个N、0和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:Cyc、A或者Hal ；Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:=0、A或者Hal ； Hal表示F、Cl或者Br ;以及 η 表示0、1、2或者3 ； 和/或生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，选自以下组内:
和/或其生理学上可接受的盐。
8.一种制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤: (a)通式(II)化合物
其中W1、W2、!?1、R2和R4至Rki具有如权利要求1指明的含义， 与通式(III)化合物，
其中R3和X具有如权利要求1指明的含义，进行反应，得到通式(I)化合物，
其中W1、W2、R1至Rw和X具有如权利要求1指明的含义 并任选地 (b)将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
9.如通式(I1-A)所示的中间体化合物，
其中， R1表示Het3或者Ar ； R2表示H ；
R10 表示 Hal、A、0A、-O (CY2) n_0A、NA2 或者 Cyc ； R2，R10 一起也表示-(CH2) 2-或者-(CH) 2-； Y表示H或者A ； A表不含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代； Cyc表不含有3-6个碳原子的环烷基,其中1-3个氢原子可各自独立地被OH取代；Ar 表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被以下取代基一取代或二取代:A、Hal 或者-(CY2)n-NY2 ； Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代:=0、A或者Hal ； Hal表示F、Cl或者Br ;以及 η 表示O、1、2或者3。
10.一种药物，所述药物包含如权利要求1至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物是用于口服给药，包含作为活性成分的如权利要求I至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，任选地所述药物组合物与至少一种其他活性药物成分联用。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍。
13.一种治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予如权利要求1-7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
14.一种体外受精的方法，所述方法包括以下步骤: (a)按照权利要求13所述的方法处理哺乳动物， (b)收集所述哺乳动物的卵子， (c)使所述卵子受精，以及 (d)将所述受精卵在宿 主哺乳动物内着床。
15.一种调节FSH受体的方法，其中在FSH存在下，使表达所述FSH受体的系统与如权利要求1-7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节所述FSH受体的条件下接触。
【文档编号】C07D413/12GK104080784SQ201380005089
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2012年1月10日
【发明者】H·余, T·E·理查德森, P·巴拉迪, B·H·希斯利, M·G·詹克斯, R·J·弗格森 申请人:默克专利有限公司