二氢吡咯并[1,2-c]咪唑基醛固酮合成酶或芳香酶抑制剂的新形式及盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及，尤其呈结晶形式的，具有以下通式的4-(R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈的磷酸盐或硝酸盐，和这些盐的特定形式，以及相关的发明实施方式。这些盐及盐形式可以预防性和/或治疗性治疗醛固酮合成酶和/或芳香酶介导的疾病或病症，例如库欣病。
【专利说明】二氢吡咯并[1,2-C]咪唑基醛固酮合成酶或芳香酶抑制剂的新形式及盐
发明概要
[0001]本发明涉及4-(R)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2_c]咪唑_5_基)_3_氟-苄腈(在本申请中亦称为“化合物A”)的特定盐及盐形式，这些盐及盐形式在治疗疾病及病况的方法中的用途，这些盐及盐形式在制造用于治疗疾病及病况的药剂中的用途，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的这些盐或盐形式以治疗侵袭该哺乳动物的疾病或病况的治疗方法，包含这些盐或盐形式的药物制剂。
[0002]发明背景
[0003]化合物6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑_5_基_3_氟-苄腈、其具有式(I)的4-(R)-对映异构体
[0004]
【权利要求】
1.一种4-(R)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑_5_基)-3-氟-苄腈的磷酸盐。
2.如权利要求1的磷酸盐，其是呈结晶形式。
3.如权利要求1或2的4-(R)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2_c]咪唑_5_基)_3_氟-苄腈的磷酸盐，其中4-(R)-(6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_5_基)-3-氟-苄腈与磷酸盐的摩尔比是约1:1。
4.如权利要求2或3的磷酸盐，其熔点比游离碱的熔点高至少50°C。
5.如权利要求4的磷酸盐，其使用热重分析术/热差分析法(TG/DTA)得到的熔点介于209°C与 212°C之间。
6.如权利要求2或其从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式A，其具有经TG/DTA测定为210°C ±0.5°C的熔融温度。
7.如权利要求2或其从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式A，其XRPD显示至少一个或所有下列峰，这些峰是以折射角2 θ (Θ)值表示，其中各峰可能变化±0.5°，尤其±0.2。:12.9、16.3 及 20.4°。
8.如权利要求2或其从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式A，其XRH)显示至少4、5、6、7、8、9个或所有下列峰，这些峰是以折射角2 Θ ( Θ )值表示，其中各峰可能变化±0.5°，尤其 ±0.2。:6.0、12.9、15.5、16.0、16.3、19.7、20.4、22.1、24.3 及 29.2°。
9.如权利要求2或其 从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式A，其XRH)显示至少7、9、11、13、15、17个或所有下列峰，其中各峰可能变化±0.5°，尤其±0.2°:6.0、10.0、12.1、12.9,14.0,14.5,15.5,16.0,16.3,17.5,18.2,18.4,19.7,20.4,22.1,24.3,29.2。
10.如权利要求2或其从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式A，其中XRPD图中的两个最大峰具有I至0.5至0.7，尤其I至0.55至0.65，更尤其0.57至0.61，例如I至0.59的相对强度(可藉由这些XRH)图中的各峰的积分获得)，尤其，较大峰分别在6.0° ±0.5°，尤其±0.2°的2 Θ ( Θ )值下，且较小峰分别在19.7° ±0.5°，尤其±0.2°的2Θ(Θ)值下。
11.如权利要求2或其从属权利要求中任一的磷酸盐结晶形式Α，其显示如图1-A中所示的XRTO。
12.—种4-(R)-6，7- 二氢-5Η-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基_3_氟-苄腈的硝酸盐。
13.一种分别制造4-(R)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基_3_氟-苄腈的磷酸盐，尤其呈结晶形式，的方法，该方法包括: (a)提供4-(R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基_3_氟-苄腈于质子溶剂或极性非质子溶剂中的溶液； (b)添加硝酸或尤其磷酸；和 (c)分离所形成的4-(R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基_3_氟-苄腈的硝酸盐或尤其磷酸盐的结晶形式。
14.如权利要求1至11中任一的盐或盐形式用于制造治疗库欣综合征(Cushing’ssyndrome)的药剂。
15.如权利要求1至11中任一的盐或盐形式或包括该盐或盐形式的药物组合物用于治疗库欣病。
16.一种治疗方法，其包括向需要其的哺乳动物给予对治疗库欣病的治疗有效量的如权利要求1至11中任一所述的盐或盐形式。
17.一种药物组合物，其包含4-(R)-(6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5- 基)-3-氟-苄腈的磷酸盐及一或多种药学可接受赋形剂。
【文档编号】C07D487/04GK104039793SQ201380005054
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年1月15日 优先权日:2012年1月17日
【发明者】P·萨顿, E·洛泽 申请人:诺华股份有限公司