专利名称：四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及四氢异喹啉衍生物和药学上可接受的盐，及 其制备方法和作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
背景技术：
化学药物在治疗恶性肿瘤这一全身性疾病的综合治疗中有着十分重要的地位和 发展前景。目前，耐药性已成为临床上肿瘤化疗失败最常见和最难以克服的问题之一。在肿 瘤细胞耐药的多种方式中，以多药耐药性(multidrug resistance,MDR)比较常见。MDR的 特点是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药 物也产生了耐药性。MDR已成为很多化疗药物失效的一个重要原因。目前临床研究的MDR 逆转剂以钙拮抗剂为主，其中代表药物为维拉帕米，这类逆转剂有确切的逆转疗效，但存在 着作用专一不强，逆转活性低，并伴随着严重的心血管副作用。在以往开发的四氢异喹啉类 MDR逆转剂中，活性较好的化合物绝大多数都表现出较高的脂溶性，药代动力学性质不良， 成药性差等不足。因此寻找逆转MDR活性强，副作用低及成药性好的药物成为该研究方向 最关键的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于提供新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可 接受的盐
权利要求
1. 一种通式(I)四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐 6，7_ 二甲氧基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7- 二甲氧基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-环己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7_ 二甲氧基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基]乙烯基-1，2，3，4-四氢异 喹啉；·6，7- 二甲氧基-2-(1-苄胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7- 二甲氧基-2- {1- [ 1- (4-甲基哌嗪基)]-2-硝基}乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 1，1，- 二 [(6，7-二甲氧基)-1，2，3，4_四氢异喹啉基]-2-硝基乙烯； 6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氢异喹啉；·6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3， 4-四氢异喹啉；·6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-环己胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氢异喹啉；·6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3， 4-四氢异喹啉；·6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氢异喹啉；/6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基] 乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；/6，7_ 二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基_1，2，3， 4-四氢异喹啉；/6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正己胺基-2-硝基)乙烯基 3,4-四氢异喹啉； /6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；/6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3,4-四氢异喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[l-(3，4-二甲氧基)苯乙胺基-2-硝基]乙烯基-1， 2,3,4-四氢异喹啉；/6，啉；/6，啉；/6，啉；/6，喹啉； 6，喹啉； 6，喹啉； 6，喹啉； 6，/7/- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹 7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(1-环己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹/7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-7-二甲氧基-1-/7-二甲氧基-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-喹啉；/6，7_ 二甲氧基-1-6，7_ 二甲氧基-1--萘甲基)-2-(1-甲硫基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹 -萘甲基)-2- (1-环己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异 -萘甲基)-2- (1-正辛胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异 -萘甲基)-2- (1-苯乙胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异 -萘甲基)-2- (1-正己胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异 ι-萘甲基)-2-[1-(3，4_ 二甲氧基)-苯乙胺基-2-硝基]乙烯α -萘甲基)-2- (1-正丁胺基-2-硝基)乙烯基-1，2，3，4-四氢异、3，4_ 二甲氧基)苄基-2-(Ν-硝基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉； α -萘甲基)-2- (N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7-二甲氧基-2-(N-硝基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
3.根据权利要求1所述的四氢异喹啉衍生物，其药学上可接受的盐是通式I化合物与 下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来 酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸。
4.一种权利要求1的四氢异喹啉衍生物的制备方法
5.根据权利要求4中所述的化合物I的制备方法，其特征在于在高温条件下，3，4-二 甲氧基苯乙胺(化合物幻与取代乙酸反应制得化合物3，化合物3在三氯氧磷存在条件下 于无水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在无水甲醇作溶剂条件下，加入催化量二乙胺作 为催化剂，被硼氢化钾还原得到化合物5，化合物5与1，1- 二甲硫基-2-硝基乙烯在无水甲 苯中回流得到化合物6，化合物6与取代的胺于无水甲苯中反应即得到目标化合物I ；化合 物5与S-甲基-N-硝基异硫脲在无水乙醇中回流得到目标化合物I，化合物I与酸反应即 得到相应的盐。
6.权利要求1和2的四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤多药耐药逆 转剂上的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可接受的盐本发明还提供了这种新的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是逆转肿瘤多药耐药性的用途，用于提高抗肿瘤药的疗效。
文档编号C07D217/04GK102060764SQ20101060330
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者刘保民, 唐春雷, 朱孝云, 蓝晓步, 邹志红, 钱海, 黄文龙 申请人:中国药科大学