专利名称：四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及四氢异喹啉、含有此类喹啉化合物的药物组合物和此类喹啉化合物用于治疗目的的用途。所述喹啉化合物为GlyTl抑制剂。
背景技术：
谷氨酸能途径(glutamatergic pathways)的功能不良已经牵涉人中枢神经系统(CNS)中的多种疾病状态(disease state)，所述疾病状态包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔 茨海默氏病和双相型障碍。大量动物模型研究支持精神分裂症的NMDA功能减退假说。可通过改变共激动剂甘氨酸的可利用性来调节NMDA受体功能。该方法具有保持NMDA受体的活性-依赖性活化的重要优点，因为在缺乏谷氨酸的情况下甘氨酸突触浓度的增加不会产生NMDA受体的活化。由于通过高亲和性转运机制来牢固维持突触谷氨酸水平，因此甘氨酸位点活化的增加仅增强被活化的突触的NMDA组分。已经鉴定了两种具体的甘氨酸转运蛋白GlyTl和GlyT2，并且显示其属于神经递质转运蛋白的Na/Cl-依赖家族，所述家族包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运蛋白(orphan transporter)。已经从不同物种中分离出GlyTl和GlyT2,并显示它们在氨基酸水平上仅具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyTl不仅存在于这些区域，还存在于前脑区域，例如皮质、海马、隔膜和丘脑。在细胞水平，GlyT2已经被报道在大鼠脊髓中由甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎被神经胶质细胞优先表达。这些表达研究已经导致以下建议:在甘氨酸能突触，GlyT2主要负责甘氨酸摄取，而GlyTl涉及在表达突触的NMDA受体的附近监控甘氨酸浓度。最近在大鼠中进行的功能研究已经显示，用有效力的抑制剂(N-[3-(4/ -氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl，在大鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体-依赖性的长期增强。分子克隆已经进一步揭示存在GlyTl的三种变体(称作GlyT_la、GlyT-1b和GlyT-1c)，它们各自表现出在脑和周围组织中的独特分布。所述变体通过差别剪接(differential splicing)和外显子使用(exon usage)而产生,并且差别在于它们的N-末端区域。GlyTl在前脑区域中的生理效果连同临床报告(证明GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状中的有益效果)建议选择性GlyTl抑制剂代表一类新的抗精神病药物。
甘氨酸转运蛋白抑制剂已经是本领域已知的，例如:
权利要求
1.式(I)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其具有下式之一:
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有下式之一:
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4为氢、C「C6-烷基、齒代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CNX1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、-C ( = NH) NH2、-C (=NH) NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5SC1-C6-烷基，且R6为氢或C1-C6-烷基，或者其中R5、R6 一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R7为任选取代的C6-C12-芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其具有下式:
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R7为任选取代的C3-C12-杂环基。
11.如权利要求10所述的化合物，其具有下式:
12.如权利要求1所述的化合物，其为: 1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1，2，3,4-四氢异喹啉-7-腈； 1-[2-(4-氯苯基)丙烧-2-基]-1, 2, 3,4-四氢异喹啉-7-臆；和 1-[1-(吡啶-2-基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈。
13.药物组合物，其包含载体和权利要求1至12中任一项所述的化合物。
14.权利要求1至12中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途。
15.式(II)的二氢异喹啉
全文摘要
本发明涉及式(I)的四氢异喹啉或其生理学上耐受的盐，本发明涉及包含此类四氢异喹啉的药物组合物，以及此类四氢异喹啉用于治疗目的的用途。所述四氢异喹啉为GlyT1抑制剂。
文档编号C07D217/18GK103224487SQ201310091790
公开日2013年7月31日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年4月1日
发明者W.阿姆贝格, M.奥克泽, U.朗格, W.布拉耶, B.贝尔, W.霍恩贝格尔, M.梅茨勒, C.W.哈钦斯 申请人:雅培股份有限两合公司, 雅培制药有限公司