维生素k的前药的制作方法
【专利摘要】本发明涉及维生素K2的前药，特别是MK-7的前药，其中二酮转化为单取代或二取代的酯型衍生物。这些化合物显示出在血浆中产生MK-7。
【专利说明】维生素 K的前药
【技术领域】
[0001] 本申请涉及维生素 K2的新的前药（prodrug,药物前体）以及用于合成这些前药的 工艺。这些前药可用作营养食品，例如食物的强化（fortication)或仅在补充剂中，或可用 于药物，用于各种已知的受益于维生素 K2的给药的病况的治疗。
【背景技术】
[0002] 维生素 K指一组亲脂性和疏水性维生素，其被某些蛋白质的翻译后修饰 (post-translational modification)需要，大多为凝血需要。化学上，它们为2-甲 基_1，4-萘醌衍生物。
[0003] 维生素 K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物（homologues)。维生素 Kl称为叶绿醌且具有系统名称为全-E-2-甲基-3-(3, 7, 11，15-四甲基十六-2-烯基） 萘-1，4-二酮。
[0004] 维生素 K2为基于萘醌结构的不同分子和不同长度类异戊二烯链（isoprenoid link)的混合物。化合物MK-7(即7异戊二烯基团）描述如下，但维生素的其他的组分具有 不同数量的类异戊二烯连接。甲基萘醌类具有由全-E-聚戊烯（聚异戊二烯，polyprenyl) 残留组成的侧链；通常它们命名为MK-n，其中η规定类异戊二烯重复单元的数量。η的最小 值为2。
[0005]
【权利要求】
1. 一种式（I)的化合物
其中，各R独立地为氢、-P (R1)y基团其中y为2或3、-S02R4、-COOH、-COOCh烷 基、-CON(R2)2、COAr、-COCV6 烷基基团；-CO (CH2)pC00R3、CO(CH2) pCON(R2)2 或-CO(CHRe) PN (R5)2，其中至少一个R基团不为氢并且两个R基团都不为COCH3 ; 各R1独立地为0H、卤素、CV6-烷基、OPh、0苄基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合价为3或5 ; 各R2基团独立地为氢或Cp6-烷基； R3 为 H、Cu-烷基、Ar、（CH2)pAr ; R4为OH、C1^烷基、PKCF3、或甲苯基； 各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基； 各R6为H或C1-6烷基； 任一 CV6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一个或多个基团取代； 各Ar为可选地取代的苯基或萘基，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal 3、OH、 OC1-6 烷基、COOR6 ; 各P为1至4 ; 并且η为3至8 ;或者它们的盐或溶剂化物。
2. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中η为4至7,优选5。
3. 根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式（Ia)
其中各R独立地为氢、-P (R1)y基团其中y为2或3、COAr、-C0C2_6烷基基团；-CO (CH2) pC00H ;或-CO(CHR6)PN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且优选R基团为不同； 各R1独立地为0H、卤素、CV6-烷基、OPh、0苄基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合价为3或5 ; 各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基； R6为H或C1-6烷基； 任一 CV6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一个或多个基团取代； 各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ; 各P为I至4 ; 并且η为4至7 ;或者它们的盐或溶剂化物。
4. 根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式（V)
其中一个R独立地为氢、-P (R1) y基团其中y为2或3 ; -CO (CH2) pC00H ;或-CO (CHR6) PN (R5)2 且一个R为COAr或-COCV6烷基基团； 各R1独立地为0H、卤素、CV6-烷基、OPh、0苄基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合价为3或5 ; 各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基； R6为H或C1-6烷基； 各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ; 各P为I至4 ; 并且η为4至7 ;或者它们的盐或溶剂化物。
5. 根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式（Ib)
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-S02R 4、-C00H、-COOCV6烷 基、-CON(R2)2、COAr或-COCV6烷基基团，其中至少一个R基团不为氢； 各R1独立地为0H、卤素、CV6-烷基、OPh、0苄基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合价为3或5 ; 各R2基团独立地为氢或Cp6-烷基； 任一 CV6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一个或多个基团取代； 各R4为OH、CV6烷基、PKCF3、或甲苯基； 各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基； 并且η为4-7 ;或者它们的盐或溶剂化物。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中两个R都不为氢。
7. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中两个R基团为相同的。
8. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述的R基团为不同的。
9. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中两个R基团都不为C0CH3。
10. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中一个R为-C0C2_6烷基基团或COAr基 团，其中Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH 2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ;并且 R6 为 H 或 C1-6 烷基。
11. 根据任一前述权利要求所述的化合物，其中一个R为-P(R1)y基团其中y为2或 3 ;-CO (CH2) pC00H ;或-CO(CHR6)pN(R5)2 各R1独立地为0H、卤素、CV6-烷基、OPh、0苄基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合价为3或5 ; 各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基； R6为H或C1-6烷基；并且 各P为1至4。
12. 根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式（II)至（IV):
其中η为5。
13. -种营养食品或药物组合物，包含根据权利要求1至12所述的化合物。
14. 一种组合物，包含根据权利要求1所述的式（I)的单取代化合物（即其中一个R基 团为H)和MK-n化合物，优选与所述式（I)的单取代化合物对应的MK-n化合物，例如MK-7。
15. 根据权利要求1至12所述的化合物，用于在医学中使用。
16. 根据权利要求1至12所述的化合物，用于在治疗与维生素 Κ2相关的病况中使用， 如用于治疗骨质疏松症和心血管系统的病况如动脉硬化。
17. -种治疗与维生素 K2相关的病况的方法，包括给予需要其的患者有效量的根据权 利1至12所述的化合物。
18. 化合物
其中Hal为卤化物，特别是溴化物并且R如在权利要求1中所定义。
【文档编号】C07C39/225GK104395273SQ201380023420
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年3月4日 优先权日:2012年3月2日
【发明者】莫纳·默勒, 马塞尔·桑德贝格, 英厄·雷敦·艾于克吕斯特 申请人:卡帕生物科学公司