5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮的制备方法，包括以下步骤：步骤(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；步骤(2).化合物13与5‐溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为：与现有的技术相比，本发明的优势在于：避免了烯胺结构对合成哌啶酮环的限制、同时简化了哌啶酮环的合成，故合成路线更为合理；反应副产物较少易于纯化、总收率较高、反应操作简单；非常适合工业化生产。
【专利说明】5,6- 二氢-3- (4-吗啉基)-1 - [4- (2-氧代-1 —脈卩定基)苯
基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药合成领域，具体涉及阿哌沙班的合成中间体5，6 - 二氢-3-(4-吗啉基)-1 - [4 - (2 -氧代-1 -哌啶基)苯基]-2 (IH)-吡啶酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班(1)，英语名称为Apixaban，化学名1- (4 -甲氧基苯基)-7-氧代-6 - [4 - (2 -氧代哌啶-1 -基)苯基]-4，5，6，7 -四氢-1H -吡唑并[3，4 - c]吡啶-3 -甲酰胺，CAS号为503612 - 47 - 3，具有如下的分子结构。
[0003]
【权利要求】
1.一种5，6 - 二氢-3-(4-吗啉基)-1 - [4 - (2 -氧代-1 -哌啶基)苯基]-2 (IH)-吡啶酮(5)的制备方法，包括以下步骤: 步骤(1).以N - (4 -硝基苯基)-3，3 - 二氯-2 -氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13 ； 步骤(2).化合物13与5 -溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14 ； 步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15 ； 步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5 ;反应路线为:
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于， 所述步骤(1)中，将化合物10溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反应，检测反应结束后，分离产物得化合物13 ； 所述步骤(2)中，将化合物13、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5 -溴戊酰氯，滴毕，检测反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体14 ； 所述步骤(3)中，将化合物14溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物15 ； 所述步骤(4)中，将化合物15加入到溶剂中，升温，加入碱，保温搅拌至检测反应结束，分离产物得化合物5。
3.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述还原剂选自SnCl2' SnCl2.2H20、Na2S2O4、锌粉、铁粉、NaBH4, LiAlH4 ;优选 SnCl2' SnCl2.2H20、Na2S2O4 和锌粉。
4.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述还原剂与原料10的比例为4:1-1:1 ;所述反应温度为10°C -回流。
5.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述催化剂选自DMF、4 - 二甲氨基吡啶；优选4 - 二甲氨基吡啶。
6.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na2CO3^ KHCO3、吡唆、三乙胺、4 - 二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。
7.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，5-溴戊酰氯与化合物13的比例为2:1 - 0.8:1 ;优选1.5:1 - 1:1。
8.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH, Naf03、K2CO3 > Li2C03、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。
9.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂与化合物14的比例为4:1 - 0.5:1 ;优选4:1 - 2:1。
10.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱选自于常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2C03> K2CO3> Li2C03、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2C03。
11.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱与化合物15 的比例为 2:1 - 0.3:1 ;优选 1:1 - 0.5:1。
12.如权利要求1或2所述制备方法中，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述反应温度为 50°C - 150°C，优选 100°C - 110°C。`
【文档编号】C07D211/86GK103739541SQ201410006003
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月7日 优先权日:2014年1月7日
【发明者】侯建, 刘超, 王国平, 郭璠 申请人:上海现代制药股份有限公司