反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，提供了一种Asenapine(阿塞那平)关键杂质(Ⅳ)即反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法。以反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯为起始原料制备而成，此杂质是合成Asenapine非常关键的一个杂质，也是控制Asenapine终产物质量标准的一个重要中间体。
【专利说明】反式-5-氯-2, 3, 3a, 12b-四氢-1H- 二苯并[2, 3:6,7]氧杂卓并[4, 5-c]吡咯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及反式-5-氯-2，3，3a, 12b-四氢_1H_ 二苯并[2，3:6，7]氧杂卓并[4，5-c]吡咯[Asenapine关键杂质(IV )]的制备新方法。
【背景技术】
[0002]新型非典型抗精神病药Asenapine (中文名阿塞那平)，化学名为反式_5_氣_2，3, 3a, 12b-四氧~2~甲基-1H- 二苯并[2，3: 6，7]氧杂卓并[4，5-c]吡略。是由欧加农公司研发，后经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市。2009年8月14日美国FDA批准其上市请求。它是一种多靶点的非典型抗精神病药物，主要用于治疗成年人精神分裂症、狂躁症与双向情感障碍混合发作的紧急治疗。其结构式如下1:1H
【权利要求】
1.一种Asenapine (阿塞那平)关键杂质(IV)的制备方法，其特征在于使用化合物反式_5_氯-2，3, 3a, 12b-四氢-2-甲基-1H- 二苯并[2，3: 6，7]氧杂卓并[4，5_c]批咯(I )为起始原料，在酯化试剂下对其端位甲基酯化生成化合物(II )，化合物(II )经无机酸水解制备化合物(III)，化合物(III)经无机碱水解制得阿塞那平杂质(IV )，
2.根据权利要求1的方法，其中化合物(I)制备化合物(II )的酯化试剂是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸卞酯、1-氯乙基氯甲酸酯；反应溶剂是甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯；反应温度是0°C至反应体系的回流温度。
3.根据权利要求2的方法，其中酯化试剂为氯甲酸乙酯，反应溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1的方法，化合物(II)制备化合物(III)的无机酸为40%氢溴酸、浓硫酸、浓盐酸，反应温度是0°C至反应体系的回流温度。
5.根据权利要求4的方法，无机酸为40%氢溴酸。
6.根据权利要求1的方法，化合物(III)制备化合物(IV)的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠。
7.根据权利要求6的方法，无机碱为碳酸钠。
8.根据权利要求1的方法，化合物(I)与酯化试剂的用量摩尔比为1:1.5至1:2.5之间；化合物(II )与无机酸的用量固液比为1:3至1:10之间；化合物(III)与无机碱的用量摩尔比为1:2至1:3之间。
【文档编号】C07D491/044GK103772400SQ201410005892
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月7日 优先权日:2014年1月7日
【发明者】魏赛, 王进敏, 马苏峰 申请人:万特制药(海南)有限公司