一种阿齐沙坦中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿齐沙坦中间体的制备方法，所述方法是将化合物1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯与盐酸羟胺反应，本发明的制备方法显著减少了现有技术中产生与产物量相当的酰胺杂质，提高了收率；反应时间从原来的24小时较少到10小时，提高了效率；后处理工艺只需要加水析出产物，简单的水洗和乙醇漂洗后即可进行下一步反应，明显简化了精制步骤。
【专利说明】一种阿齐沙坦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及阿齐沙坦的中间体2-乙氧基-1-[(((2’ -羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿齐沙坦是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压作用和中枢神经作用。阿齐沙坦的制备和治疗用途，已描述在中国专利CN92105152的说明书中。在上述专利说明书中描述了阿齐沙坦的合成，其中结构式(I)化合物，即2-乙氧基-1-[(((2’_羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿齐沙坦的重要
中间体。
[0003]
【权利要求】
1.一种式I化合物的制备方法，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应需要加入缚酸剂。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述缚酸剂为碳酸氢钠。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应溶剂为二甲基亚砜。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应温度为90±2°C，反应时间为10±1小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应中，式II化合物与盐酸羟胺的摩尔比为1:9~11 ;式II化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1:13~15。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应还包括对产物进行重结晶精制的步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述重结晶精制溶剂为乙醇、95%乙醇、甲醇、95%甲醇、丙酮、95%丙酮。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应产物中式III化合物的含量小于 10% O
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤如下: 在500ml三口瓶中，加入盐酸羟胺(33.8g, 486mmol), 200ml 二甲基亚砜，搅拌，缓慢加入碳酸氢钠(57g,68Immol),升温到45°C,搅拌3小时,加入1_[ (2，-氰基联苯~4~基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol),升温90°C，搅拌10小时，液相监测数据显示，酰胺杂质:产物=4.76:76.21。停止加热，撤走油浴，搅拌至室温。将反应液倒入.0.5L纯化水中，机械搅拌I小时，过滤。将滤饼加入500ml烧杯中，加入200ml纯净水搅拌I小时，过滤，滤饼50°C鼓风干燥14小时，得到19.1g2-乙氧基_1_[(((2’ -羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯粗品，在250ml单口瓶中，加入.10g2-乙氧基-1-[(((2’_羟基氨基甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯粗品，加入95%乙醇100ml，加热至回流2小时后，冷却至室温，过滤，滤饼烘干，得精制产品8.lg。
【文档编号】C07D235/26GK103724277SQ201410024192
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】高波, 吕会超, 隋立鹏, 刘沫毅 申请人:华润赛科药业有限责任公司