(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（他氟前列素中间体，双氟化产物2）的晶型及其制备方法。晶型参数包括晶体XRPD谱图的特征峰值（2θ）、DSC和IR特征图谱参数。本发明采用相对简单的结晶方法，通过用单一溶剂或混合溶剂重结晶，得到2的白色结晶粉末，单次结晶纯度一般大于90%，二次结晶后纯度最高可达99.8%，所有单峰杂质均小于0.1%，以此为原料合成的他氟前列素提纯过程大大简化。
【专利说明】(3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) -3, 3- 二氟-4-苯氧基丁 _1_稀_1_基)-2-氧代六氢-2H-环戊院[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法
[0001 ] (3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) _3，3_ 二氟 _4_ 苯氧基丁 -1-烯-1-基)_2_ 氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种他氟前列素中间体的结晶提纯新方法及晶体数据。
【背景技术】
[0003]Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。
[0004]他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应,酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如TetrahedronLetters45(2004) 1527-1529)，EP0850926。其中(3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-((E)-3，3-二氟-4-苯氧基丁 -1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯(2)是引入双氟
原子后的第一个中间体。
[0005]
【权利要求】
1.一种化合物(3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) -3, 3- 二氣 ~4~ 苯氧基丁 -1-稀-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的晶型，其结构如式2所示，所述晶型的X-射线粉末衍射(XPRD)图上在下述2 Θ角有特征峰:3.96° ,11.86。, 13.84° ,15.64。, 16.76° ,18.00° ,19.26° ,20.58° ,21.54° ,23.20° ,25.14° ,26.28° ,27.48° ,28.04° ,29.52° ,31.4O。，32.14。，33.72。，35.12。，36.68。，39.26。，41.40。，误差为 0.2。；
2.如权利要求1所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射(XPRD)图上在下述2 Θ 角还有特征峰:7.92。, 12.96° , 15.90° , 17.06° , 18.66° , 19.90° ,21.94° ,23.44° ,25.72° ,26.76° ,27.84° ,28.98° ,30.12° ,32.88° ,34.50° ,37.92° ,40.50°，误差为 0.2°。
3.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型在差示扫描量热法图谱(DSC)上65V~75°C有吸热峰。
4.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如图1所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
5.如权利要 求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如图2所示的红外光谱。
6.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的红外图谱(IR)在以下波数具有特征峰(cm-1):3521.4，3421.1, 3060.6，2995.7，2930.8，2873.9，1774.2，I762.0, 1717.2，1682.5，1600.9，1587.5，1498.7，1450.8，1426.0, 1363.4，1338.8，1315.1, I279.3，1253.5，1228.3，1154.1, 1119.2，1069.6，1025.9，996.5，966.1, 953.1, 936.7，911.5，884.3，852.4，815.5，748.2，709.5，687.2，651.0, 550.0, 507.1。
7.—种如权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体的制备方法，包括步骤: (1)将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品与溶剂a混合加热溶解，得到溶液a, (2)将溶液a冷却，析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。
8.如权利要求7所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂a包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
9.如权利要求7所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，式2化合物与所述溶剂a的比例为0.1~0.5 (m: v)0
10.一种如权利要求1-6任一所述式2化合物晶体的制备方法，包括步骤: (1)将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶剂b加热溶解，得到溶液b； (2)向溶液b中加入与式2化合物不混溶的溶剂C，冷却，析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。
11.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂b包括醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
12.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂c能与所述溶剂b混溶。
13.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂c包括正己烷、正庚烷、水。
14.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中式2化合物与所述溶剂b的比例为0.25~0.75 (m:V)。
15.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂c与溶剂b的比例为0.2~5 (ViV)0
16.如权利要求7或10所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，还包括在步骤(2)冷却前加入式2化合物的晶种。
17.如权利要求7-16任一所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)加热温度为30~70°C。
18.如权利要求17所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)加热温度为 30°C、40°C、50°C、60°C或 70°C。
19.如权利要求17所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)冷却是指冷却至10°C以下。·
【文档编号】C07D307/935GK103819436SQ201410059857
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】杨波, 李延华 申请人:天泽恩源（天津）医药技术有限公司