一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用，运用X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、红外、拉曼以及吸湿性分析等手段对新晶型进行了全面表征。比较了四种新晶型的稳定性、吸湿性和溶解性，为6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪用于药物开发的最佳固体形态的选择提供了参考。本发明涉及的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
【专利说明】—种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5, 1-a]酞嗪的多晶型制备
方法及其应用【技术领域】
[0001]本发明属于化学【技术领域】，涉及一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，ι-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002]目前对晶体的研究发现，同一化合物均可以两种或多种结晶状态存在。分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、熔点、颜色、可滤性、密度，流动性和机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
[0003]晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TG、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
[0004]在先前的专利CN200810165734.X中描述了一系列四唑并[5，Ι-a]酞嗪类衍生物，以及其在制备抗癫痫药中的用途。特别地，该申请中描述了 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，Ι-a]酞嗪。
[0005]6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪的化学结构式图1所示。
[0006]目前，6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪正处于用作抗癫痫药物开发的前期阶段，还没有其晶型方面的研究报道。因此，对其进行晶型研究从而选择出最为优选的固体形态进行开发，具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0007]为了解决上述问题，本发明提出一种6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用，6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪为式I所示化合物。
[0008]
【权利要求】
1.一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的A晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征: i)以 2 Θ 角度表示的 X-射线粉末衍射在 10.99，11.29，13.24，13.92，15.67，16.08，18.90，19.25，19.81，22.06，22.68，23.28，23.66，24.22，24.40，25.62，26.36，27.75，28.01,28.84，29.34,31.51,32.75,33.37,34.47,39.91 处具有特征峰以及和图1 所示的 X射线粉末衍射谱； ?)差示扫描量热分析在205.4°C有特征吸热峰； iii)与图6所示一致的FT-1R光谱。
2.—种权利要求1所述的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:在溶剂沸点温度条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入25倍体积的该溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0°C，过滤析出的晶体，用10%相同溶剂洗涤后，于室温至100°C常压或减压烘干即得A晶型6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪，所述溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种。
3.—种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的B晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征: i)以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射在约:9.84，11.47，12.1，8，13.57，15.28，15.76，17.68，19.84，20.23,20.41,21.38,21.59,22.06,23.31,25.59,26.27,26.74，27.01,27.39,27.84，29.46,30.26,32.19,33.43,34.97,35.65,37.75 处具有特征峰以及和图7所示的X射线粉末衍射谱； ?)差示扫描量热分析在163.9°C和165.5°C有特征吸热峰； iii)与图12所示一致的FT-1R光谱。
4.一种权利要求3所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:在50°C条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪与甲醇溶剂25: 1，克/升混悬，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为60-600rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用10%甲醇洗涤后，于室温下干燥即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]駄嚷的B晶型。
5.一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征: i)以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在约:8.24，9.60，10.07，11.58，12.27，12.74，13.69，14.25，15.17，16.73，17.45，17.92，18.72，19.16,20.35,21.53,22.12,23.37，23.96,25.05,26.62,28.78,29.23,33.84处具有特征峰以及和图13所示的X射线粉末衍射谱； ?)差示扫描量热分析在205.6°C有特征吸热峰； iii)与图18所示一致的FT-1R光谱。
6.—种权利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入溶剂15:1，克/升中，混匀，溶解，在25°C或50°C条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型；所述的溶剂选自甲乙酮25°C下、硝基甲烷25°C下、甲苯25°C下和丙酮50°C下、乙腈50°C下中的一种。
7.—种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的D晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征: i)以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在约:6.32,11.35,12.68,15.85,18.93,19.07,20.02，21.35，22.89，23.63，25.79，25.00，26.59，27.30，27.60，28.84，32.10，33.58，38.79处具有特征峰以及和图19所示的X射线粉末衍射谱； ?)差示扫描量热分析在205.9°C有特征吸热峰； iii)与图24所示一致的FT-1R光谱。
8.—种权利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入某混合溶剂中15:2,克/升，混匀，溶解，在50°C条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型；其中所述的混合溶剂组合选自体积比2:1硝基甲烷和水，1:1硝基甲烷和正己烷体积，积比1:1硝基甲烷和庚烷体中的一种。
9.权利要求1、3、5、7任一项所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型在制备抗癫痫药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1、3、5、7任一项所述6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5， 1-a]酞嗪的多晶型及药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】C07D487/04GK103819477SQ201410059768
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】全哲山, 李伟, 芦志刚, 于赢洲, 邓先清 申请人:吉林英联尚德科技开发有限公司