一种氯苯甘油醚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成氯苯甘油醚的方法。
【背景技术】
[0002] 氯苯甘油醚，又名氯酚醚、氯苯甘醚，英文商品名称Chlorphenesin，化学名称 3-(4-氯苯氧基）_1，2_丙二醇，结构式如下：
[0003]
[0004] 分子式为C9H11ClO3，为白色粉末，味苦，几乎无臭，分子量202. 63,微溶于水，易溶 于乙醇，熔点78°C~81°C。
[0005] 氯苯甘醚主要用途：
[0006] ①在医药方面，主要作为一种肌肉松弛药，也可作为一种抗真菌药物适用于抗真 菌、细菌、阴道霉菌、毛滴虫等病症，药物剂型较多；
[0007] ②在化妆品方面，氯苯甘醚可以有效地抵御革兰氏阳性及阴性菌，尤其对黑曲霉 頂1149007及嗜松青霉頂187160 (真菌）有较强的杀菌活性，而且对白色念珠菌NCPF3179 和酿酒酵母NCPF3275 (酵母）有很好的抑制作用。
[0008] International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook Twelfth Edition (2008)提出氯苯甘醚可作为化妆品杀菌剂使用，中国《化妆品卫生规范（2007版）》 第70页目录中指出氯苯甘醚可以作为化妆品限用防腐剂使用，其在化妆品中最大允许使 用浓度为0.3%。
[0009] 氯苯甘醚作为化妆品防腐剂，具有以下优点：（1)在化妆品中使用浓度较低；(2) 不含有任何的游离或结合型甲醛，局部的皮肤或粘膜耐受性良好；（3)不会增加脂肪的氧 化，而酚类防腐剂则时常会造成这种效应，同时也不会使蛋白质变性；(4)属于有效低毒性 的抗菌、抗真菌剂，同时也是有效的抗皮癣成分，经过化妆品成分审查专家组论证，其使用 是安全的。
[0010] 全球化妆品市场每年以接近10%的增长速度发展，而化妆品防腐剂作为化妆品中 的主要添加成分，其用量也越来越大。当前化妆品使用的安全性越来越受到人们的重视，新 法规对MIT和羟苯酯类使用的限值，未来化妆品防腐剂将呈现去MIT、去羟苯酯类和去甲醛 释放体类这样的趋势，由于氯苯甘醚因其自身产品优势将会得到广泛的应用。
[0011] 氯苯甘醚合成方法很多，但大多通过化学合成制备而成，英国专利GB628497以 对氯苯酚与缩水甘油为原料，在吡啶存在的条件下反应，后处理用氯仿或者乙醚-石油醚 精制，得到产品，该方法应用乙醚-石油醚为后处理溶剂，该溶剂体系极易挥发、易燃、易 爆，不适合放大生产。中国专利CN101445436A公开了一种以环氧氯丙烷、对氯苯酚为原 料，硫酸为催化剂制备氯苯甘醚的方法，该方法反应原料复杂，以稀硫酸为氧化剂先制备 3-氯-1，2-丙二醇，再合成氯苯甘醚，两步反应势必降低反应收率，按照该方法重复实验得 到产物的收率低，而且第一步反应无法监控，所以不能有效的控制反应进程，另外该方法引 入有机酸等腐蚀性强，而且后处理困难的化学溶剂，不适宜放大生产。
[0012] 本发明直接以3-氯-1，2-丙二醇、对氯苯酚为原料，未引入腐蚀性强的化学溶剂， 反应简单，收率高，在最佳的反应条件下收率可以达到95%以上。加入少量相转移催化剂即 能促进反应快速有效进行，可以至少缩短反应时间2个小时。在这种类型的反应中尚且没 有研究者应用该类催化剂。
【发明内容】
[0013] 本发明提供一种氯苯甘醚的合成方法。
[0014] 所述氯苯甘醚的合成方法，以3-氯1，2-丙二醇、对氯苯酚为原料，在碱性条件下， 加入相转移催化剂合成氯苯甘醚；
[0015] 所述氯苯甘醚的合成方法，包括两步：
[0016] 第一步、粗品合成
[0017] 在反应器中，加入3-氯1，2-丙二醇、对氯苯酚和相转移催化剂在碱溶液中，搅拌， 加热，保温，反应2h~14h后，将反应混合物降温，调节pH值，静置，分层，取下层有机相，气 相色谱法检测，计算产品转化率。
[0018] 第二步、产品分离
[0019] 在上述第一步所得有机相中加入溶剂，置于冰水浴，搅拌一段时间，抽滤，得到氯 苯甘醚成品，干燥即可得到氯苯甘醚产品，称重，计算产品收率，测定产品含量。
[0020] 所述相转移催化剂为鑰盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鱗盐，优选为四丁基溴 化铵、四丁基氯化铵、甲基三苯基溴化膦或四丁基硫酸氢铵。
[0021] 其中，第一步、粗品合成：
[0022] 所述对氯苯酚与3-氯-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1.0~1:2. 0,优选的摩尔比为 1:1. 65~1:1.90 (对氯苯酚的纯度彡98%，3_氯1，2_丙二醇的纯度彡99% );
[0023] 所述对氯苯酚与相转移催化剂的摩尔比为1:0. 003~1:0. 1 ;
[0024] 所述碱溶液为无机碱溶液，优选为氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；
[0025] 所述碱溶液浓度为10 %~25 %，优选碱溶液浓度为12 %~18 % ;
[0026] 所述对氯苯酚与碱的摩尔比为1:0. 8~1:2. 1，优选对氯苯酚与碱的摩尔比为 1:1. 5 ~1:1. 9 ;
[0027] 所述反应温度为75°C~105°C，优选反应温度为95°C~105°C ;
[0028] 所述反应分批加入对氯苯酚、3-氯-1，2-丙二醇和碱溶液；
[0029] 所述反应时间为2h~14h，优选反应时间为3h~IOh ;
[0030] 所述将反应混合物降温即将反应体系自然降温或人工冷却降至室温（20°C~ 25〇C )；
[0031] 所述调节pH值，一般情况下应用盐酸水溶液调节pH值为6. 0~8. 0,优选调至 6. 8-7. 2 ；
[0032] 所述分层一般在反应器中有机相和无机相自然分层，下层为有机相；
[0033] 所述气相色谱法检测，检测方法如下：
[0034] 仪器：气相色谱仪；
[0035] 检测器：FID检测器；
[0036] 色谱柱：HP-530mX320 μπιΧΟ. 25 μπι
[0037] 气相色谱条件：进样口温度：280°C分流比：50:1
[0038] 检测器温度：300°C
[0039] 柱温：100°C保留0分钟，以10°C /min升至200°C保持2分钟，然后30°C /min升 至280 °C保持5分钟
[0040] 载气流量：氮气5mL/min
[0041] 样品测定：取下层有机相置于气相样品瓶中，进样量为0. 1 μ L ;
[0042] 计算方法：面积归一化法
[0043] 第二步、产品分离：
[0044] 所述溶剂为三氯甲烷-水体系、乙醇-水体系或者水溶液体系，优选三氯甲烷-水 体系为后处理溶剂；
[0045] 所述溶剂的配比（体积），即三氯甲烷-水的配比为1:4~4:1，优选2:3~3:2 ;
[0046] 所述干燥采用真空干燥法；
[0047] 所述的产品含量的测定方法：
[0048] 试剂和材料：甲醇（色谱纯）、氯苯甘醚（标准品，纯度99. 5% )。除另有规定外， 所用试剂均为分析纯，水为一级实验用水。
[0049] 仪器及设备：高效液相色谱仪，具有二极管阵列检测器；天平，感量0.0 OOlg。
[0050] 溶液配制：标准工作液：称取氯苯甘醚对照品约0.1 g(精确到0.0 OOlg)于IOOmL 容量瓶中，加入流动相，超声溶解后定容至刻度，摇匀。
[0051] 样品工作液：称取氯苯甘醚样品约0. lg(精确到0.0 OOlg)于IOOmL容量瓶中，加 入流动相，超声溶解后定容至刻度，摇匀。
[0052] 测定步骤：
[0053] 色谱参考条件
[0054] 色谱柱：C18 柱，250mmX 4. 6mm，5 μ m ;
[0055] 流动相：甲醇+水=55+45 ;
[0056] 流速：1. OmT,/mi η ；
[0057] 检测器：二极管阵列检测器，检测波长为280nm ;
[0058] 柱温：25 Γ。
[0059] 样品测定
[0060] 在设定色谱条件下，进10 μ L标准工作液待测样液进行高效液相色谱分析。
[0061] 计算
[0063] 式中：Χ(氯苯甘醚）--化妆品中氯苯甘醚的质量分数，％ ;
[0064] m--待测氯苯甘醚的质量，g ;
[0065] A--待测氯苯甘醚的峰面积；
[0066] m0--氯苯甘酿参照品的质量，g ;
[0067] A0--氯苯甘酿参照品的峰面积。
[0068] 本发明方法使用相转移催化剂可以使反应过程中产生不相溶的两相充分反应，在 该反应中，产物氯苯甘醚微溶于水，随着反应的进行，有大量的产物溶解到有机相中，从而 使水相与有机相分离，所以两种反应物不易相互靠拢并发生化学反应，影响反应的正常进 行，在该体系中加入相转移催化剂，可以提高此类反应的转化率。现有技术方法重结晶大多 应用水溶液或者乙醇溶液，本发明应用三氯甲烷-水体系做重结晶溶液，不但可以提高产 品纯化收率，而且三氯甲烷可以回收使用，减少了废液的排放，也降低了原料成本。
【附图说明】
[0069] 图1氯苯甘油醚气相色谱图
【具体实施方式】
[0070] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细描述，但不以此限制本发明。
[0071] 对比例1
[0072] 反应不加入相转移催化剂，一次投料。
[0073] 取 500ml 三口瓶，加入 3-氯-1,2-丙二醇 41. Ig(含量 99.5%